第 16-1 章。药理学（PK/PD）
推荐阅读： 【化学】第16讲。【反应动力学】(https://jb243.github.io/pages/1350)、【生物学】第37讲。 生物学实验
1. 概述
2. 药效学
3. 药代动力学
4. 临床试验
a. 药物协同建模
b. 药物库
c. 药物类库
1.概述
⑴ 药理学： 研究药物和身体对其给药的反应的生物化学。
⑵ 药效学和药代动力学的区别
①药效学：与受体、离子通道、酶、免疫系统等有关。
②药代动力学：与吸收、分布、代谢、排泄有关。
○ 以上四个方面统称为ADME。
2.药效学 (PD)
⑴ 概述
①定义：与受体、离子通道、酶、免疫系统等有关。
②药效学测试主要在1期临床试验中进行，观察酶抑制剂或药物活性。
⑵ 常数1. Ki（抑制常数）
①【米氏方程】(https://jb243.github.io/pages/1350)
⑶ 常数2. Kd（解离常数）
①定义：解离反应的平衡常数； Kd 越大，解离发生越多。
② Kd 比 Ki 更常用，因为它可以通过图表轻松确定。
③关系公式
④图形解释：当[R·L]/[R]T为0.5时，配体浓度[L]对应Kd。
图 1. Kd 图表的解释。
⑷ 常数 3. Bmax
① 受体总浓度。
②单位：配体结合/毫克蛋白质。
⑸ 常数 4. IC50
① IC50 ： 50%的原始配体可以解离时的抑制剂浓度。
○ 竞争性结合 ： 首先用固定浓度的热配体处理受体，然后用不同浓度的冷配体处理受体，观察热配体解离。
② 剂量反应曲线（DRC）。
图 2. 剂量反应曲线和 IC50。
③ Cheng-Prusoff 方程 : 给定固定配体浓度 [L] 和米氏常数 Km。
⑹ 常数 5. LC50
①剂量反应曲线。
图 3. 剂量反应曲线和 LC50。
3。药代动力学（PK）
⑴ 定义：与吸收、分布、代谢、排泄有关。
① 这四个方面统称为ADME。
② 除毒性外，也称ADMET。
③ PK参数：
○ 生物利用度F（%）=体循环剂量（mg）/给药剂量（mg）×100。» ○ 吸收速度常数ka (/hr) = 全身循环速度(mg/hr) / 吸收部位残留量(mg)。
○ 分布容积 Vd (L) = 体内含量 (mg) / 血浆浓度 (mg/L)。
○ 清除率 CL (L/hr) = 消除率 (mg/hr) / 血浆浓度 (mg/L)。
⑵ 模型1. 单指数模型
① 图 : 对应反应动力学中的【一级反应】(https://jb243.github.io/pages/1350#:-,1,-)。
图 4. 单指数模型。
○ AUC（曲线下面积）。
○ 消除率k定义如下。
○ 初始剂量加倍： 半衰期保持不变，在体内的时间仅增加一个半衰期。
② 通过长期给药达到稳定状态。
○ 大约需要五个半衰期才能达到稳定状态。
图 5. 通过长期给药达到稳定状态。
○ 负荷剂量 ： 增加初始剂量以更快地达到稳定状态。对于长半衰期的情况很重要。
图 6. 负荷剂量的概念。
⑶ 模型2. 多室模型
①图表。
图 7. 多室模型图。
② 各阶段说明：
○ 阶段 1. 吸收阶段。
○ 初次服用时会发生氧化、还原反应，使药物活性化。
○ 发生硫酸化、葡萄糖醛酸化、乙酰化，使药物失活而无法排泄。
○ 阶段 2. 吸收后阶段（分配阶段）。
○ 阶段 3. 消除阶段。
○ Cmax、tmax（达到 Cmax 的时间）。
图 8. 多室模型的三个阶段。
③ ABC（加速血液清除）。
○ 定义 ： 药物最初快速排泄，随后排泄缓慢的现象。
○ IgM抗体已知参与纳米药物的ABC现象。
⑷药代动力学实验。
① 如果没有完全通过尿液排出体外，则可以解释为在体内蓄积。
②如果没有大量转化为代谢物，可以解释为生物利用度低。
③如果口服和静脉给药的AUC几乎相同，则可以解释为高吸收和亲水性。
④ 在肿瘤学研究中，肿瘤与肝脏的比率为0.5或更高表明具有良好的药代动力学特性。
4。 临床试验
⑴概述。
① 药物开发阶段：
○ 药物发现： 3-5 年。
○ 临床前： 1-2 年。
○ 临床试验： 6-7 年。
○ FDA 批准： 1-2 年。
② FDA每年批准约50-60种新药。
③成本不断增加，故障率高达90%。> ④ 大多数失败是由于缺乏治疗效果。
○ 第一阶段正在努力寻找疗效和剂量。
○ 引入 0 期研究以更早地进行人体测试。
○ PET 成像是一种可能的策略。
⑵ 一期临床试验 ：探索性临床试验。
① 涉及20-80人左右。
② 类型1. 对健康志愿者进行安全评估。
③ 2型. 抗癌药物： 在患有晚期癌症等的少数志愿者身上进行了测试。
④ 目标：
○ 药代动力学 (PK) : ADME 理论。
○ 互动。
○ 安全性（剂量依赖性）。
○ MTD（最大耐受剂量）、耐受剂量范围、剂量耐受性研究。
○ PK/PD 研究。
⑤ 方法：
○ 剂量反应曲线 ： NOAEL、NOEL、MED（最小有效剂量）、MABEL。
○ 单剂量上升、多剂量上升。
○ 药物间相互作用。
⑶ 二期临床试验 ： 在更多人身上进行测试；探索性临床试验。
① 涉及100-200人左右。
② 早期第 2 阶段 (IIa) : 功效测试。
③ 2 期后期 (IIb) : 剂量发现。
⑷ 第三阶段临床试验 ： 市场批准临床试验的最后阶段；确认性试验。
① 进行大规模统计确认。
② 目标： 确认安全性和治疗效果。
③ 通常需要 5-6 年才能获得市场批准（长期）。
⑸ 四期临床试验 ：新药上市后有效性和安全性的长期评价。
① 上市后监测。
输入：2022.04.22 12:07