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第 5 章。细胞分裂和癌症

高级类别：【生物学】【生物学索引】(https://jb243.github.io/pages/1457) 

1. DNA 和染色体

2. 基因垂直转移

3. 基因水平转移

4. 细胞周期调控

5. 变异

6. 癌症

a. 【基因水平转移】(https://jb243.github.io/pages/554)

b. 癌症统计

1. DNA 和染色体

⑴ DNA与蛋白质结合形成染料（=染色质）并包含许多基因。

① 阳离子氨基酸，如组氨酸，可凝聚带负电荷的DNA。

② 异染色质：浓缩染色质

③ 常染色质：松散染色质

⑵ 染色体：染色质凝结成光学显微镜下可见的形态。

① 染色体数 = 合为一的块数 = 一起染色的块数

② 除四价染色体外，染色体数量等于着丝粒数量。

③ 染色体的短臂和长臂分别称为P臂和Q臂。

⑶ 核型：指染色体的形状、大小和数量。物种特异性。

图1. 男性核型图（吉姆萨显带）

① 在细胞分裂过程中使用化学物质使细胞停止于中期以进行观察。

⑷ 姐妹染色单体：未复制染色体复制后在着丝粒处结合在一起的染色单体。

① 姐妹染色体的数量就是DNA的数量。

② 着丝粒：具有动力蛋白运动蛋白和着丝粒的结合位点。

③ 二价染色体（四分体）：含有四个姐妹染色单体的染色体。

○ 在这种情况下，四个姐妹染色单体附着在着丝粒上。

○ 同源染色体不共享着丝粒：染色体数量并不总是等于着丝粒数量的原因。

○ 1 条二价染色体 = 1 条四分体 = 2 条染色体 = 4 条姐妹染色单体。

④ 单价染色体（Dyad）：含有两条姐妹染色单体的染色体。

○ 在这种情况下，两个姐妹染色单体附着在着丝粒上。

○ 1 个单价染色体 = 1 个二元体 = 1 个染色体 = 2 个姐妹染色单体。

⑤ 无效染色体（Monad）：含有单个染色单体的染色体，对应于双链DNA。

○ 这是配子中染色体的形式。

○ 1 条无效染色体 = 0 条染色体 = 1 条姐妹染色单体。

⑸ 同源染色体和性染色体

①同源染色体（常染色体）：大小、形状、质心位置、相对位点相同

② 性染色体：不同位置、基因组成、部分同源

③ 示例：人类有22对常染色体和1对性染色体。

④ 示例：人类生殖细胞有 22 条常染色体和 1 条性染色体。

⑹ 参与细胞分裂的蛋白质

① 凝缩蛋白：将染色质凝结成染色体

②粘连蛋白：将单个染色单体结合在一起；在中期，粘连蛋白仅存在于着丝粒附近。

③ Shugoshin：防止同源染色体在第一次减数分裂过程中分离。

④ Securin：抑制分离酶，防止姐妹染色单体分离直至后期。

○ 有丝分裂、减数分裂 I 和减数分裂 II 的功能。

○ APC（后期促进复合物）抑制 securin。

⑤ 分离酶：降解着丝粒附近的粘连蛋白，使姐妹染色单体在后期分离。

○ 有丝分裂、减数分裂 I 和减数分裂 II 的功能。⑺ 有丝分裂纺锤体

① 纺锤体纤维由微管组成。

② 动粒：着丝粒上纺锤纤维附着的蛋白质结合结构。

③着丝粒微管：附着在染色体着丝粒上的纺锤丝。

○ 参与后期染色体的运动。

○ 参与着丝粒微管微管附着的蛋白质：Ndc80

④ 极性纺锤体纤维（非着丝粒微管）：与相反极的纺锤体纤维相互作用的纺锤体纤维，有助于细胞在末期伸长。

○ 每根极纺锤纤维都被驱动蛋白推开，驱动蛋白将它们推向相反的方向。

○ 也称为极间有丝分裂纺锤体。

○ 驱动蛋白-5：一对向正端移动的运动蛋白。

○ Kinesin-14：连接极纺锤体纤维并向负端移动。

○ Kinesin-4 和 Kinesin-10：将染色体移向正端。

⑤ 星体微管：向细胞膜延伸，有助于在后期将中心体移动到两极。

○ 动力蛋白：一种向星体微管负端移动的运动蛋白。

⑥ 染色体臂纺锤纤维：附着在染色体臂上的纺锤纤维，在后期将其旋转到正确的方向。

⑻ 试剂

① Giemsa：对染色体上结合数较低的 A-T 丰富区域进行染色，形成条带图案。

② 醋酸醇：固定细胞，防止细胞分裂的进行。

③ 羟基脲：使所有细胞同步处于G1期。

④ 吖啶橙：导致双链DNA断裂。

⑤ PHA（植物血凝素）：将白细胞转化为淋巴母细胞，再次诱导分裂和分化；用于核型分析。

2.基因垂直转移：细胞分裂

⑴ 细胞分裂的类型

① 有丝分裂：体细胞分裂

○ 发生在胚胎发育、伤口愈合、组织器官的形成和生长过程中。

○ 假设没有发生突变，子细胞在遗传上与亲代细胞相同。

○ 有丝分裂活跃的器官：骨髓、血液、脾脏、肝脏、皮肤。

○ 有丝分裂不太活跃的器官：膀胱、肌肉、脂肪组织。

○ 无性繁殖的繁殖方法。

② 减数分裂：生殖细胞分裂

○ 二倍体生物体分裂产生有性生殖所需的配子。

○ 染色体数量减半（减数分裂），产生单倍体 (n) 子细胞。

○ 有性生殖的繁殖方法。

③ 染色体和姐妹染色体的数量（基于减数分裂）

表 1. 染色体和姐妹染色体的数量

⑵ 有丝分裂期和分裂间期

① 间期：细胞周期的大部分

○ G 代表“差距”或“增长”，S 代表“综合”。

○ G1期：细胞生长和细胞器增殖。

○ S期：DNA复制、中心粒复制、组蛋白合成。

○ 每个细胞有 46 条染色体，92 条姐妹染色单体。

○ 在动物细胞中，2 个中心粒形成 1 个中心体，总共有 4 个中心粒。

○ 在植物细胞中，共有2个中心粒。

○ G2 期：细胞分裂所需蛋白质的合成（例如微管蛋白）。

○ PCNA 检测：检测 G1 和 S 期细胞。

② 有丝分裂期（M期）

○ 核分裂：染色体移动到相反的两极。

○ 细胞分裂：细胞质分裂，形成两个子细胞。

③ 细胞融合实验

表2. 细胞融合实验结果

○ S期细胞含有促进G1期细胞核向S期转变的物质。

○ S期细胞含有抑制G2期细胞核向M期转变的物质。

○ G2期细胞不含促进G1期细胞核向S期转变的物质。

○ M期细胞含有有丝分裂促进因子。

⑶ 有丝分裂=1轮核分裂+胞质分裂

① GFP（绿色荧光蛋白）

○ 一种报告蛋白，指示细胞内基因表达的位置和水平。

○ 源自水母并广泛使用，因为它可以进行活细胞观察。

图2. 有丝分裂过程

② 前期：每个细胞46条染色体，92条姐妹染色单体

○ 核仁消失，染色质浓缩，染色体形成。

○ 姐妹染色单体通过粘连蛋白结合在一起，但除了着丝粒之外粘连蛋白会溶解。

○ 纺锤体纤维（有丝分裂纺锤体）由中心体产生。

③ 前期：每个细胞46条染色体，92个姐妹染色单体

○ 核膜破裂；前中期在崩溃后开始。

○ 纺锤体微管到达染色体。

○ 核膜必须溶解，纺锤体纤维才能附着到微管上。

○ 发生染色体移动。

○ 纺锤体纤维必须附着在微管上才能实现染色体运动。

④ 中期：每个细胞46条染色体，92条姐妹染色单体

○ 主轴装置已完全成型。

○ 所有染色体都沿着细胞的赤道板排列。

○ 两条姐妹染色单体的着丝粒面向相反的两极。

⑤ 后期：每个细胞92条染色体，92条姐妹染色单体

○ 分离酶切割着丝粒。

○ 姐妹染色单体利用动力蛋白沿着着丝粒有丝分裂纺锤体向相反的两极移动。

○ 动粒微管：由于微管蛋白的特性，微管的（-）端发生分解，而（+）端在动力蛋白的促进下发生快速分解。

○ 随着极纺锤体纤维长度的不断增加，细胞也会伸长。

⑥ 末期：每个细胞92条染色体，92条姐妹染色单体

○ 细胞继续伸长。

○ 在每极的染色体周围形成核膜，重建细胞核。

○ 核仁重新出现，纺锤纤维消失。

○ 染色体解凝结成染色质。

⑦ 细胞分裂：细胞分裂的发生与核分裂无关。

图3. 胞质分裂过程

» ○ 细胞质分为两半。

○ 植物细胞的细胞分裂：离心分裂。

○ 高尔基体来源的小泡在中期板位置分泌细胞板成分，形成细胞板。

○ 细胞板：由果胶（一种非纤维素碳水化合物纤维）组成。

○ 囊泡沿着成膜体移动，成膜体由微管、微丝和部分内质网组成。

○ 动物细胞的细胞分裂：向心分裂。

○ 第一^第一。两个子细胞之间微丝环的凝结。

○ 第二^第二。解理沟的形成。

○ 第三^第。细胞质分离由外向内。

○ 该收缩环受 RhoA 调节。

⑧ 细胞分裂结束：每个细胞有46条染色体和46条姐妹染色单体。

⑨ 影响细胞分裂的物质

○ 丝裂原：诱导DNA合成和细胞分裂的物质。

○ 细胞分裂抑制剂：参见下文“诱导突变”。

⑩ 各阶段的标记基因

○ G1/S 期：CEP57、CDCA7L

○ S相：ABHD10、CCDC14、CDKN2AIP、NT5DC1、SVIP、PTAR1

○ G2相：ANKRD36C、YEATS4、DCTPP1

○ G2/M 相：SMC4、TMPO、LMNB1、HINT3

○ M相：HMG20B、HMGB3、HPS4

○ G0阶段：CDKN1A、CDKN1B、CDKN1C

⑷减数分裂=第一次减数分裂（同源染色体的分离）+第二次减数分裂（单倍体细胞的有丝分裂）。

图4. 减数分裂过程

①前期I：每个细胞46条染色体，92条姐妹染色单体

○ 第一^第一。染色体浓缩并变得更加紧凑；核膜消失。

○ 第二^第二。同源染色体通过它们之间的交叉而松散地连接。

○ 第三^第。联会：同源染色体通过联会复合体（SP）紧密连接。

○ 第 4。遗传信息通过交叉在同源染色体对之间交换。

② 中期 I：每个细胞 46 条染色体，92 条姐妹染色单体

○ 四分体沿着赤道板排列。

③ 后期 I：每个细胞 46 条染色体，92 条姐妹染色单体

○ 四分体被分成成对的同源染色体（二分体），它们迁移到相反的两极。

○ 四分体：2条染色体

○ 二联体：1 条染色体

④ 末期 I + 细胞分裂：46 条染色体，每个细胞 92 条姐妹染色单体

○ 在某些生物体中，核膜会发生变化，但在人类中则不然。

○ 每个核都变成单倍体 (n)。

⑤ 减数分裂结束 I：每个细胞 23 条染色体，46 条姐妹染色单体

⑥ 前期II：每个细胞23条染色体，46条姐妹染色单体

○ 减数分裂 II 开始时没有间期（例如，没有 DNA 复制）。

○ 染色体浓缩并变得紧凑。

○ 如果核膜形成，它会再次消失。

⑦ 中期II：每个细胞23条染色体，46条姐妹染色单体

○ 成对体沿着赤道板排列。

⑧ 后期II：每个细胞46条染色体，46条姐妹染色单体

○ 姐妹染色单体分离。

○ 一对同源染色体向相反的两极移动。

⑨ 末期 II：每个细胞 46 条染色体，46 条姐妹染色单体

○ 染色体到达每个极，核膜在染色体周围形成。

⑩ 减数分裂 II 结束：每个细胞 23 条染色体，23 条姐妹染色单体

⑪ 穿越» ○ 定义：同源染色体的染色单体之间发生部分遗传交换，导致新类型染色体形成的现象。

○ 交叉：发生交叉的部位。

○ 交叉率：经典遗传学假设交叉的可能性与基因之间的距离成正比。

○ 一次减数分裂期间大约发生 30 次交换。

⑫ 随机排列

○ 在减数分裂 I 期间，同源染色体对的独立排列和分离导致不同的配子。

⑬ 人类遗传多样性

○ 减数分裂 I 产生的配子的染色体多样性：2²³ + 交叉。

○ 受精卵染色体多样性：(2²³ + 交叉) × (2²³ + 交叉)。

3. 基因水平转移

⑴ 病毒

⑵【细菌重组】(https://jb243.github.io/pages/554)

⑶ 移动DNA

⑷ 胞间连丝

4。细胞周期调节

⑴ 控制有丝分裂期的调节蛋白

① 细胞周期蛋白：其水平在整个细胞周期中波动，一旦该阶段完成，与特定阶段相关的所有细胞周期蛋白都会被降解。

○ 被蛋白酶体降解。

② CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）：蛋白质水平在整个细胞周期中保持恒定，但活性根据细胞周期蛋白水平而变化。

○ CDK1：调节M相。

○ CDK2~8：调节G1、S相。

③ MPF（M相促进因子）

○ 指CDK1和细胞周期蛋白B。

○ 存在于分裂的哺乳动物细胞的细胞质中。

○ 功能：染色体浓缩、纺锤体伸长、核膜破裂。

○ 当纺锤体附着在动粒上时，APC 被激活，从而抑制 MPF。

④ CDC（细胞分裂周期）：酵母中与MPF功能相似的物质。

○ CDC2：调节 M 相。

○ CDC2 激酶：调节 M 期。

○ 其他 CDC 激酶：调节 G 期和 S 期。

○ CDI（CDK 抑制剂）：通过作用于 CDK 来抑制 CDK 的激活。

⑤ APC（后期促进复合物）

○ 后期 APC 激活抑制 securin，从而促进分离酶。

○ 作用机制：APC 将泛素附着在 securin 上，导致 securin 降解。

○ APC 激活抑制 MPF。

○ 当APC被激活时，它与cdc20一起通过蛋白酶体促进M cyclin的降解。

○ 在抑制肿瘤方面发挥着关键作用。

⑵ 检查点

① 细胞周期仅在通过检查点后才继续进行。

② 检查点：共有五个检查点。

③ G1 检查点：过渡到S 阶段的点。

○ 因素：细胞分裂的必要性、生长因子、细胞大小、充足的营养、DNA损伤。

○ 作用机制：CDK4、6 + Cyclin D

○ 如果未通过此检查点，细胞将保持在非分裂 G₀ 期（例如神经和肌肉细胞）。

○ CDK4/6 抑制剂：Palbociclib、Abemaciclib、Ribociclib

④ G1-S边界

○ 作用机制：CDK2 + Cyclin E

⑤ S 检查点

○ 作用机制：CDK2,1 + 细胞周期蛋白A

⑥ G2 检查点：G2-M 边界

○ 因素：DNA复制的准确性和细胞大小

○ 作用机制：MPF (CDK1 + Cyclin B) → 促进DNA复制

⑦ M 检查点：中期检查点

○ 因素：微管附着在所有染色体上

○ 杂交生物无法繁殖的原因

⑶ G1检查点机制：促进向S期的转变（例如来自血小板的PDGF）。

① 第一^第一。生长因子 → Ras

② 第二^第二。信令

○ 第 2^第-1^第。拉斯：GDP → GTP» ○ 第二^第二-2^第二。 GTP → Raf

○第二^第-3^第。 Raf → MEK

○ 第 2-4。 MEK → MAP kinase

○ 第 2-5。 MAP 激酶在细胞核内移动。

③ 第三^第。细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白E的合成

○ 第 3 -1^第。 MAP kinase → Myc

○ 第 3-2^第。 Myc → Transcription of Cyclin D and Cyclin E genes.

⑷ G1检查点机制：抑制S相变。主要涉及p53。

① Since the G1 phase is the starting point of all cell cycles, multiple inhibitory mechanisms exist.

② 第一^第一。紫外线辐射 → Mdm 蛋白从 p53 中去除，将其转化为 p21。

③ 2^nd - 1^st：p21 抑制 CDK4-Cyclin D 和 CDK2-Cyclin E，从而阻止 S 相转变（例如，抑制 E2F）。

④ 2^nd - 2^nd：如果细胞损伤严重，p21激活Bax→细胞色素C释放到细胞质→Caspase激活→细胞凋亡。

○ 细胞色素C：参与线粒体电子传递链并且进化上保守。位于膜间隙并附着于内膜。

⑸ S检查点机制：G1 Cdk使Rb失活，使S阶段能够继续进行。

① 第一^第一。 CDK4-Cyclin D 和 CDK2-Cyclin E 增加转录因子 E2F 的浓度。

② 第二^第二。 Rb 与 E2F 结合 → 细胞周期蛋白-CDK 复合物失活。

○ Rb 蛋白：抑制 E2F。

③ 第三^第。 Cyclin-CDK complexes use 2 ATP to phosphorylate Rb.

④ 第 4。磷酸化 Rb 从 E2F 上分离。

⑤ 第 5。 E2F translocates to the nucleus → Promotes the synthesis of Cyclin A.

⑥ 第六^th。 CDK2 与 Cyclin A 结合 → 作为转录因子完成 S 期并转录 Cyclin B 基因。

⑹ G2检查点机制（酵母）

① 第一^第一。 CDK1 binds with Cyclin B (M Cyclin) to form an inactive Cyclin-CDK complex.

② 第二^第二。 Cyclin-CDK 复合物被 WEE1 磷酸化并被抑制。

○ WEE1：激酶的一种。

③ 第三^第。该复合物被 CAK（CDK 激活激酶）磷酸化并激活，但其活性被 WEE1 抑制。

④ 第 4。 CDC25 removes the phosphate group from the Cyclin-CDK complex, allowing the activation of cyclin-CDK complex by CAK.

○ CDC25：磷酸酶的一种。

⑤ 第 5。 The activated Cyclin-CDK complex further activates CDC25 and inactivates WEE1.

⑺ 细胞分裂抑制剂（参考）

① M期特异性抑制剂

○ 抗微管剂：埃坡霉素、软海绵素 B 类似物、紫杉烷类、长春花生物碱

○ 拓扑异构酶 II 抑制剂：蒽二酮、蒽环类、表鬼臼毒素

② S期特异性抑制剂

○ DNA抗代谢药：叶酸拮抗剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、羟基脲

○ 抗叶酸剂：甲氨蝶呤。

○ 拓扑异构酶 II 抑制剂：蒽二酮、蒽环类、表鬼臼毒素

③ 影响细胞分裂多个阶段的抑制剂

○ 抗肿瘤抗生素：博莱霉素、更生霉素、丝裂霉素

④ 与特定细胞分裂阶段无关的抑制剂

○ 烷基化剂：烷基磺酸盐、乙烯亚胺、氮芥、亚硝基脲、铂类似物、三氮烯

5。 Mutation

⑴ 原因1. 自发突变

① 互变异构：形成异构体，导致与不同碱基成键。

② 脱氨工艺

○ 核苷酸的种类及其结构» ○ 氨基碱基：带有氨基（-NH₂）的碱基，如A、C。

○ 酮基：具有酮基（C=O）的碱基，如 T、G、U、I。

○ 胞嘧啶（C）脱氨基：C碱基转化为尿嘧啶（U），然后转化为胸腺嘧啶（T），最终将G≠C转化为A=T。

○ 腺嘌呤 (A) 脱氨：A 碱基转化为次黄嘌呤，生成肌苷酸 (I)，最终将 A=T 变为 G≡C。

③脱嘌呤：嘌呤与碳主链之间的键合较弱。

④ 重复序列（例如，CAG 重复序列和亨廷顿病）

⑤ 复制错误：DNA 复制过程中的突变率在大肠杆菌和真核生物中相似，约为每 10¹⁰ 核苷酸 1 个突变。

○ 当比较两个群体 A 和 B 时，突变频率较高或较低的说法几乎总是不正确的。

⑵ 原因2. 诱导突变

① DNA修饰剂

○ 亚硝酸：引发脱氨反应。

○ 黄曲霉毒素：一种真菌毒素，可修饰 G 碱基，导致肝癌。

② 烷基化剂：将CH₃或CH₃CH₂提供给核苷酸的氨基或酮基的物质。

○ EMS（甲基磺酸乙酯）：代表性烷化剂。

○ 氮芥：包括苯达莫司汀、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、美法仑

○ 铂类似物：包括卡铂、顺铂、奥沙利铂等。

○ 三嗪类：包括达卡巴嗪、丙卡巴嗪、替莫唑胺等。

○ 解毒剂：MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶）：EMS 等烷化剂的解毒剂。

③ DNA类似物

○ 2-AP（2-氨基嘌呤）：与胸腺嘧啶或胞嘧啶形成碱基对。

○ 5-BU（5-溴尿嘧啶）：胸腺嘧啶类似物；与腺嘌呤或鸟嘌呤形成碱基对。

○ BrdU（溴脱氧尿苷）：胸苷类似物，用于标记 S 期细胞。

○ 羟胺：在胞嘧啶上添加羟基，使其与腺嘌呤结合。

○ ENU（N-乙基N-亚硝基脲）：诱导随机点突变。

○ 5-FU（5-氟尿嘧啶）：尿嘧啶类似物

○ 氟取代尿嘧啶第 5 个碳上的氢。

○ 5-FU（5-氟​​尿嘧啶）通过 DPD（二氢嘧啶脱氢酶）转化为 DHFU（二氢氟尿嘧啶）。

○ 所施用的 5-FU 的 80% 在肝脏中被 DPD 分解。

○ 6-MP（6-巯基嘌呤）

○ 卡培他滨 (Xeloda®)、阿糖胞苷 (Ara-C®)、氟尿苷、氟达拉滨

○ 吉西他滨 (Gemzar®)

○ 胰腺癌一线药物。

○ 嘧啶类抗代谢药

○ 羟基脲

○ 培美曲塞 (Alimta®)、光曲沙

④ 抗叶酸药

○ 甲氨蝶呤

⑤ 插入材料

○ 吖啶橙：一种平环分子，插入碱基对之间，引起移码突变。

○ EtBr：插入碱基对之间，导致移码突变。

○ 苯并芘：插入DNA大沟碱基对之间→肺癌

○ MCA（甲基胆蒽）：化学诱变剂

⑥ 紫外线照射：诱导嘧啶二聚体，导致复制过程中发生缺失突变，引发皮肤癌

⑦ 辐射：辐射攻击碱基或DNA的糖磷酸主链产生的自由基。

⑶ 类型1. 点突变：基因水平突变

① 碱基取代突变

○ 定义：DNA 的一个碱基被另一个碱基取代而引起的突变。

○ 根据表型分类

○ 沉默突变：由于遗传密码的冗余，碱基替换不会改变编码的氨基酸，导致表型没有变化。

○ 错义突变：碱基替换改变密码子以编码不同的氨基酸。»> ○ 无义突变：密码子变为终止密码子，导致提前终止。

○ 中性突变：变成相似的氨基酸，但没有显着的表型变化。

○ 阻止转录终止的突变。

○ 将终止密码子翻译成有意义的氨基酸，有可能延长蛋白质。

○ DNA非编码区的点突变：降低内含子的剪接效率。

○ 启动子突变：阻止转录。

○ 碱基取代突变的类型

○ 过渡突变：一个嘌呤被另一个嘌呤取代，或者一个嘧啶被另一个嘧啶取代的突变。

○ 颠换突变：嘌呤被嘧啶取代，或嘧啶被嘌呤取代的突变。

○ 过渡突变不太可能导致氨基酸变化，并且通过同一位点的额外突变恢复到原始状态的可能性更高。

图5. 转换（㉠）和颠换（㉡）突变

○ 全基因组：过渡突变/颠换突变 ≃ 2

○ 蛋白质编码基因：转换突变/颠换突变 > 3

○ 机制： DNA碱基互变异构

○ DNA 碱基的常见（标准）形式

○ 鸟嘌呤（G）和胸腺嘧啶（T）一般为酮形式，但可以通过互变异构转化为烯醇形式。

○ 腺嘌呤（A）和胞嘧啶（C）通常为氨基形式，但可以通过互变异构转化为亚氨基形式。

图 6. DNA 碱基的互变异构

○ 图(a)：显示DNA中T-A碱基对中的胸腺嘧啶在复制前转化为烯醇形式（可逆反应），然后在复制过程中与酮形式鸟嘌呤配对后，在复制过程中形成的错配碱基对。

○ 图(b)：显示DNA中C-G碱基对中的胞嘧啶在复制前转化为亚氨基形式（可逆反应），然后在复制过程中与氨基形式碱基配对后，在复制过程中形成的错配碱基对。

○ 互变异构可引起过渡突变（碱基取代突变）。

○ DNA 碱基发生互变异构后，至少需要两轮 DNA 复制才能使突变固定（建立）。

②移码突变

○ 碱基插入或缺失引起的突变，导致阅读框发生变化。

③ 回复突变

○ 重新应用相同的诱变剂可以使突变生物体恢复正常后代。

○ 通常仅限于碱基替换突变。

⑷ 2型. 染色体突变

① 删除

○ 删除循环：用于创建基因组图谱。

○ 邻近的基因常常一起被删除。

② 重复

○ 补偿回路

③ 反转

○ 旁着丝粒倒位：产生 50% 正常染色体、25% 无着丝粒染色体和 25% 双着丝粒染色体。

○ 中心周倒位：产生 100% 正常染色体。

④ 易位

○ 相互易位：两条染色体之间遗传物质交换，形成十字形易位。

○ 霍利迪模型

○ 示例：8 号染色体 → 14 号染色体

○ 非相互易位：遗传物质从一条染色体单向转移到另一条染色体。

○ 示例 1. 罗伯逊易位：导致家族性唐氏综合症。

○ 1/1000 的新生儿中发现。»> ○ 第一^第一。 14 号和 21 号染色体长臂融合： (14, 14), (21, 21) → (14, 14-21), (21, ×)

○ 14-21 中的着丝粒源自 14 号染色体，因此其行为与 14 号染色体相似。

○ 第二^第二。 14 号和 21 号染色体的短臂丢失。

○ 第三^第。配子：(14, 21) || (14, ×) || (14-21, 21) || （14-21，×）

○ 第四^th。正常配子 (14, 21) 和结果

○ (14, 14), (21, 21): 正常，25%

○ (14, 14), (21, ×)：流产，25%

○ (14, 14-21), (21, 21)：家族性唐氏综合症，与典型唐氏综合症不同，能够繁殖。

○ (14, 14-21), (21, ×): 遗传条件, 25%

图 7. 罗伯逊易位

易位发生在非同源染色体 14 和 21 之间。

○ 示例 2. 慢性粒细胞白血病 (CML)：相互易位

○ abl 基因：编码酪氨酸激酶。

○ bcr 基因：由于启动子的存在而高度活跃。

○ 费城染色体：含有abl和bcr基因的重组染色体。

图 8. 慢性粒细胞白血病

⑸ 3 型. 染色体不分离

①染色体不分离：导致常染色体和性染色体非整倍性。

图 9. 非析取过程

○ 减数分裂 I 中的不分离：(n+1, n+1, n-1, n-1)。没有正常的配子。所有配子中都没有重复的基因。

○ 减数分裂 II 中的不分离：(n+1, n-1, n, n)。 50% 正常配子。 n+1 配子中存在重复基因。

② 常染色体非整倍体：一条或两条染色体的增加或缺失。

○ 无效性：失去同源对；植入前致死。

○ 单体性：单个染色体丢失；胚胎致死。

○ 三体性：胚胎或胎儿致命。

○ Patau 综合征（13 号染色体三体）

○ 爱德华氏综合症（18号染色体三体症）

○ 唐氏综合症（21号染色体三体）：1/750的新生儿出现；其特点是面部特征独特、智力障碍、身材矮小、心脏缺陷、寿命较短、易患呼吸系统疾病。频率随着母亲年龄的增加而增加。

○ Haplo IV：果蝇 4 号染色体缺失

③ 性染色体非整倍体：有一条或两条额外或缺失的染色体。影响并不严重，并且可以维持正常的寿命。

○ 原因：Y染色体含有少量遗传信息，只有一条X染色体活跃（另一条形成巴尔体）。

○ XXX（三 X 综合征）：1/1000 出生；正常表型，智力障碍风险略有增加。

○ XYY（双Y综合征）：1/2000 出生；身材高大的倾向，正常表型，轻度智力障碍，有小偷倾向。

○ XXY、XXXY（克兰费尔特综合征）：1/2000 出生；身材高大、性不成熟、睾丸小、不育、智力障碍的男性。

○ XO（特纳综合症）：1/5000 出生；自然流产率99%；身材矮小和性成熟不完全。

○ XYY、XYYY（雅各布氏综合症）

④ 多倍体：染色体数量以n倍数增加的突变。

○ 同源多倍体：当 2n（植物）生物体变为 4n，然后与同一物种的 2n 生物体繁殖产生 3n 生物体时发生。

○ 秋水仙碱：一种纺锤体纤维聚合抑制剂，与微管蛋白二聚体结合，在中期停止细胞分裂。»> ○ 秋水仙碱经常用于诱导同源多倍体，以达到作物改良的目的。

○ 紫杉醇：纺锤体纤维解聚抑制剂，用作抗癌药。

○ 异源多倍体：近缘种（植物）之间杂交产生的多倍体。

○ 进化机制。

○ 第一^第一。 AB生物体是通过AA生物体和BB生物体杂交形成的。

○ 第二^第二。如果AB生物体的染色体数为奇数，则它是不育的。通过多倍体恢复生育力，形成 AABB 生物体。

○ 第三^第。可繁殖的 AABB 生物体繁殖以产生更多可繁殖的 AABB 生物体。

○ 示例 1. 无籽西瓜 (3n)。

○ 示例 2. 三倍体 (3n) 发生在所有妊娠中的 1-3% → 大多数无法生育或存活。

⑹ 类型 4. 温度敏感突变

① 允许温度

② 限制温度

⑺ 类型5. 转座子 和 逆转录转座子

6。癌症

⑴ 定义

① 肿瘤：由不受控制的细胞分裂形成的大量无功能细胞。

② 良性肿瘤：不侵犯周围组织的肿瘤（≠癌症）。

③ 恶性肿瘤：侵犯周围组织的肿瘤（癌）。

④ 转移：癌细胞扩散并在其他部位形成新的肿瘤。

⑤ 正常细胞→潜在肿瘤细胞（无信号分裂）→良性肿瘤→恶性肿瘤→转移

⑥ 肿瘤学：癌症的研究。

⑵ 癌细胞的特性

① 正常细胞

○ 根据信号进行分裂，并仅在必要时生存。

○ 进行专业化差异化。

○ 由于细胞-细胞和细胞-基质粘附而保留在指定位置。禁止移动和侵入其他区域。

② 癌细胞

○ 因基因突变而丧失正常调节功能，表现出异常行为。

○ 步骤1. 无限分裂潜能→良性肿瘤

○ 与正常细胞相比，癌细胞具有明显更大的细胞核。

○ 步骤 2. 侵入其他细胞区域 → 转移

○ 通过淋巴管或血管传播到身体的其他部位。

○ 小至 2-3 毫米的癌症都可以转移。

○ 步骤3. 继发性肿瘤的形成→恶性肿瘤

○ 步骤 4. 转移性癌细胞通过循环或淋巴系统在全身循环。

③癌细胞的分布

○ 4-5% 的癌细胞是干细胞。

○ 正常的免疫系统可以消灭多达 1000 万个肿瘤细胞。

○ 临床可检测到的癌症至少含有10亿个肿瘤细胞。

⑶癌组织的特点

①癌组织的形成

○ 癌组织长到5毫米需要5-10年的时间。

○ 年轻患者的癌症生长速度更快。

② 特征1. 当癌组织超过2毫米³时，血管生成开始。

③ 特征 2. 由于糖酵解活跃，癌组织的酸性（pH ≤ 7.2）比正常组织（pH 7.4）更高。

④ 特征 3. 由于形成不良的血管散热效率低，癌组织比正常组织稍热。

⑤ 功能 4. Warburg 效应（有氧糖酵解）：无论氧气水平如何，癌细胞中糖酵解和乳酸的产生都会增加。

⑥ 特征5. 转移：癌细胞由于E/P-Cadherin表达减少而失去细胞间粘附，最终导致转移增加。

⑦ 功能 6. 高钙血症：血钙水平升高，由于钠通道关闭而导致昏睡。

⑷ 癌症的成因> ① 癌症危险因素：增加癌症发生可能性的因素。大约 80-90% 的癌症是由生活方式和环境因素引起的。

○ 吸烟：香烟含有多种致癌物质，会增加自由基的产生，导致DNA损伤。

○ 高脂肪、低纤维饮食：不良饮食习惯会增加癌症风险。

○ 缺乏运动：削弱免疫系统并增加患肥胖相关癌症的风险。

○ 饮酒：饮酒与吸烟相结合会增加患癌症的风险。

○ 衰老：免疫系统退化，突变随着时间的推移而积累。

○ 频繁的细胞分裂：导致突变的机会增加。

○ 卵巢排卵和随后的修复过程造成的损害。

○ 消化道上皮运动造成的损伤及其修复。

○ 接触辐射和高压线：增加白血病等癌症的发病率。

② 基因组 1. 原癌基因

○ 调节细胞周期的基因，通常编码生长因子或受体蛋白。

○ 显性突变：一条同源染色体的突变足以产生癌症效应。

○ 实施例1. EGFR（表皮生长因子受体）

○ 也称为 ErbB1 或 HER-1。

○ 当 EGF 与其受体结合时，它会引起结构变化，从而激活激酶结构域。

○ SH2 结构域识别酪氨酸序列。

○ 抑制剂

○ 厄洛替尼

○ 吉非替尼（易瑞莎）： FDA 批准的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。

○ 西妥昔单抗（Erbitux）：FDA 批准的抗体。

○ IgG1 同种型

○ 结合位点：Q384、Q408、H409、K443、K465、I467、S468、F352、D355、P387

○ 具有免疫原性活性。

○ Panitumumab (Vectibix)：FDA 批准的抗体。

○ IgG2 同种型

○ 结合位点：P349、P362、D355、F412、I438

○ 无免疫原性活性。

○ 拉帕替尼 (Tyverb)：通过靶向酪氨酸激酶结构域直接抑制下游信号传导。

○ 阿法替尼：通过靶向酪氨酸激酶结构域直接抑制下游信号传导。

○ 萨匹替尼

○ 实施例 2. HER2（人表皮生长因子受体 2 型）：也称为 ErbB-2。

○ 结构：细胞外环境 - I - II - III - IV - 跨膜区 - 酪氨酸激酶结构域 - 细胞内环境

○ 结构域 II：二聚化结构域

○ 功能

○ 当 HER2 过度表达时，会发生自身磷酸化，导致细胞过度增殖、侵袭性和肿瘤发生。

○ 发现在 15-40% 的卵巢癌病例中过度表达。

○ 机制：利用 PI3 激酶信号传导。

○ 抑制剂

○ Pertuzumab：阻断结构域 II 以抑制受体二聚化； FDA 批准。

○ Trastuzumab、Margetuximab：阻断 IV 域；参与 ADCC（抗体依赖性细胞毒性）； FDA 批准。

○ 曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1)、曲妥珠单抗 deruxtecan：曲妥珠单抗与抗癌药物结合； FDA 批准。

○ 拉帕替尼（Tyverb）：通过靶向酪氨酸激酶结构域直接抑制下游信号传导； FDA 批准。

○ 阿法替尼：通过靶向酪氨酸激酶结构域直接抑制下游信号传导； FDA 批准。

○ Neratinib：通过靶向酪氨酸激酶结构域直接抑制下游信号传导； FDA 批准。

○ 萨匹替尼

○ CI-1033

○ 示例 3. HER3：也称为 ErbB-3。

○ 抑制剂：萨匹替尼

○ 实施例 4. IGF-1R（胰岛素样生长因子 1 受体）

○ 结构

○ 胞外配体结合域：包含两个α亚基。

○ 跨膜结构域

○ 细胞质结构域：包含两个β亚基。»» ○ 总共存在三个二硫键：α-α、α-β、α-β。

○ β 亚基起到酪氨酸激酶的作用。

○ IGF-1R 结合 IGF-1 和 IGF-2 配体。

○ 激活后，IGF-1R 会触发以下信号通路：

○ STAT3

○ PI3K → AKT（受 PTE 抑制）→ mTOR → S6K

○ GRB2 → Ras / Raf → MEK → MAPK

○ IGF-1R诱发恶性肿瘤。

○ 抑制剂：AXL1717、Linsitinib（III期试验中）

○ 实施例 5. IR（胰岛素受体）

○ 实施例 6. Ras（大鼠肉瘤）

○ 由酪氨酸激酶激活的GPCR，参与信号转导途径。

○ 在 MAPK 激活中发挥关键作用。

○ 正常功能：调节细胞增殖、分化和存活。

○ Ras 的类型包括 H-Ras、K-Ras 和 N-Ras。

○ GTPase 激活蛋白功能的丧失或抗降解蛋白的积累会导致 Ras 过度激活。

○ 这会导致不依赖生长因子的细胞分裂，从而转化为癌细胞。

○ 大多数癌症中不依赖生长因子的细胞分裂是由 Ras 引起的。

○ 示例 7. myc

○ 1 型。 c-myc (MYC)

○ 最先发现myc，因为它类似于病毒中发现的v-myc。

○ c-myc 表达在肿瘤中普遍升高。

○ 位于8号染色体上，已知调节15%的基因表达。

○ c-myc 基因与编码抗体基因的 14 号染色体重组 → 表达增加 → 导致伯基特淋巴瘤。

○ 2 型。 l-myc (MYCL)

○ 3 型. n-myc (MYCN)

○ 示例 8. abl-bcr

○ 示例 9. c-erbB、c-mx、c-kit、RARa、Eb、Cyclin、CDK 2、4

○ 示例 10. src

○ 实施例 11. β-连环蛋白

○ 示例 12. BRAF

○ 在第 600 个氨基酸处，从缬氨酸 (V) 替换为谷氨酸 (E)，将其转化为癌基因。

○ 一旦成为癌基因，就会不断激活激酶。

○ 按肿瘤类型划分的 B-RAF 突变频率：黑色素瘤 (60%)、结肠癌 (15%)、卵巢癌 (30%)、甲状腺癌 (30%)。

○ 抑制剂：dabrafenib、vemurafenib (Zelboraf)、PLX4720。

○ 示例 13. MDM2、MITF、PPM1D、KAT7

○ 实施例 14. YAP（Yes 相关蛋白）

○ 示例 15. ALK

③ 基因组 2. 癌基因：原癌基因突变会导致 DNA 改变。

○ 当原癌基因突变为癌基因时，即使在没有生长因子的情况下也会过度促进细胞分裂。

○ 机制1. 由于DNA碱基突变导致编码蛋白结构或功能发生变化而导致过度激活。

○ 机制 2. 由于基因重排（例如，当基因直接位于启动子前面时）导致过度表达。

○ 机制3. 基因拷贝数增加导致过度表达。

○ 例1. 当原癌基因发生突变时。

○ 示例 2. 当病毒表现得像癌基因时。

表 3. 病毒的作用类似于癌基因

④ 基因组3. 抑癌基因

○ 编码可在细胞周期检查点停止细胞分裂或修复受损 DNA 的蛋白质的基因。

○ 隐性突变：两条同源染色体必须携带突变才能表现出癌性作用。

○ 示例1. BRCA2基因

○ 位于 13 号染色体上，编码参与 DNA 损伤修复的蛋白质。

○ BRCA 1/2 突变可以帮助评估一个人患乳腺癌的风险是高还是低（例如安吉丽娜·朱莉）。

○ BRCA 1/2突变可用于预测电离辐射是否有效。

○ BRCA 1/2 突变可以帮助确定 PARP（聚（ADP-核糖）聚合酶）抑制剂的功效。

○ PARP 是一种修复单链断裂 (SSB) 的酶。

○ BRCA 是一种通过同源重组修复 DNA 的酶。

○ 如果 BRCA 突变与 PARP 抑制剂联合使用，则无法绕过修复，从而导致癌细胞死亡。

○ BRCA 1/2突变可用于预测乳腺癌转移的预后。

○ 示例2. p53基因：调节整个细胞周期。

○ 功能 1. 增加 p21 的转录，导致细胞周期停滞。

○ 功能 2. 与抑制细胞分裂的特定 miRNA 的表达相关。

○ 功能 3. 激活直接参与 DNA 修复的基因表达。

○ 功能 4. 抑制细胞周期蛋白-CDK 复合物响应 DNA 损伤。

○ 功能 5. 可通过增加编码 BH3-only 蛋白的基因表达来诱导细胞凋亡。

○ 结构：由393个氨基酸组成。

○ 正在进行积极的研究以确定 p53 区域的哪些突变会失去其肿瘤抑制功能。

○ 大约 86% 的 p53 突变发生在第 120 到 290 个氨基酸之间。

○ 大约50%的肿瘤细胞表现出上述突变。

○ 1989年4月《Science》、ir报道p53，以前被称为癌基因，是一种抑癌基因。

○ 在接下来的 20 年里，发表了超过 50,000 篇关于该主题的研究论文。

○ 实施例3. pRb1：作用于G1期，抑制E2F。

○ 示例 4. bcl2：抑制 Bax。

○ bcl2 和 bcl-xl 均抑制细胞凋亡，并在实体瘤和血癌中过度表达。

○ ABT263：抑制 bcl2 和 bcl-xl。»> ○ Navitoclax：bcl2、bcl-xl 和 bcl-w 抑制剂。

○ 示例 5. APC

○ 示例 6. Rb：在 G1 检查点阻断细胞周期进程。

○ 示例 7. DCC

○ 示例8. p16基因

○ 示例 9. VHL（von Hippel-Lindau 肿瘤抑制因子）：广泛应用于 PROTAC 技术。

○ 示例 10. ATM

⑤ 基因组4. 癌细胞永生化的机制

○ 癌细胞具有端粒酶。

○ 端粒酶保护染色体末端的端粒 DNA，使细胞能够继续分裂，超出正常细胞典型的分裂极限 50 次。

⑥ 基因组 5. 遗传性癌症综合征：以下是与癌症综合征相关的突变基因列表。

○ 家族性视网膜母细胞瘤：RB1

○ Li-Fraumeni：TP53（p53蛋白）

○ 家族性腺瘤性息肉病：APC

○ 遗传性非息肉病性结直肠癌：MLH1、MSH2、MSH6、PMS1、PMS2

○ 肾母细胞瘤：WT1

○ 乳腺癌和卵巢癌：BRCA1、BRCA2

○ 冯·希佩尔-林道：VHL

○ 考登综合征：PTEN

○ 弥漫性胃癌和ILC：CDH1

○ 黑斑息肉综合征：STK11

⑦ 基因组 6. 在癌症中过度表达的其他基因

○ 转铁蛋白

⑧ 多重打击模型： 癌症的发展需要多重突变。

○ 细胞分裂率高的上皮组织频繁发生的原因。

○ 原癌基因和抑癌基因

○ 在正常细胞中，原癌基因突变会导致良性肿瘤（≠癌症）。

○ 在良性肿瘤中，母体和父体抑癌基因拷贝的突变会导致恶性肿瘤（=癌症）。

○ 良性肿瘤发展为癌症必须积累的突变

○ 血管生成：肿瘤诱导血液供应来维持自身。

○ 失去接触抑制和锚定依赖性：细胞堆积，癌细胞可以迁移到其他位置。

○ 失去密度依赖性生长抑制作用

○ 永生化：端粒酶的激活可防止细胞分裂次数的限制。

○ 突变是可遗传的，但大多数突变发生在个体的一生中。

○ 单个细胞中至少需要 5-6 个独立突变。

○ 这个过程通常需要大约 10-20 年。

○ 全基因组测序研究揭示了单一癌症中数千至数万个突变。

○ 在这些突变中，大约有五个是驱动突变，其余的是乘客突变。

○ 乘客突变数量要多得多，但仅在驱动突变的影响下表达。

⑨ 示例：结直肠癌是最常见的癌症之一。

○ APC抑癌基因缺陷：导致上皮细胞过度增殖（失去极性和接触抑制），导致息肉（腺瘤）形成。

○ 结直肠癌经常涉及 APC 基因突变，称为家族性腺瘤性息肉病 (FAP)。

○ APC 基因突变以隐性方式起作用。

○ Ras癌基因：在无信号的情况下促进细胞增殖，形成小的良性肿瘤（II类腺瘤）。

○ 癌症中大多数不依赖生长因子的细胞分裂是由 Ras 引起的。

○ 抑癌基因DCC（结肠癌中删除）。

○ 抑癌基因p53缺失：DNA损伤相关的G1/S检查点失效，突变迅速积累并导致恶性肿瘤。

○ 在 35% 的癌症患者中观察到 p53 突变。

○ 抗转移基因丢失» ○ 发生血管生成、侵袭和转移。

○ 血管生成：血管和淋巴管向肿瘤块生长。

○ 侵袭：癌细胞浸润血管或其他器官。

○ 转移：癌细胞扩散到其他器官。

○ 顺序并不重要；只要满足条件，就有可能发生癌症。

⑸ 癌症类型：按起源组织分类。

①癌：上皮组织；最常见、增长最快且具有侵入性；发生于年龄较大的群体。

②腺癌：腺上皮组织、分泌腺等。

③鳞状细胞癌：表皮细胞；用多西他赛治疗。

④ 大细胞癌：培美曲塞治疗。

⑤ 肉瘤：肌肉和结缔组织；罕见但不受外界因素影响；发生在较年轻的个体中。

○ 成骨肉瘤（osteosarcoma）：儿童骨组织遭到破坏，并发生全身转移。

○ 骨髓瘤：破坏骨髓中的造血功能，属于恶性肿瘤。

○ 软骨肉瘤：软骨肿瘤

○ 肌肉肉瘤

○ 脂肪肉瘤

⑥ 血液系统癌症

○ 白血病：未成熟的白细胞触发自身免疫反应，破坏正常组织。正常血细胞数量急剧减少，损害免疫功能以及氧气运输和营养供应等基本血液功能。

○ 淋巴瘤：代表类型包括霍奇金淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。

⑦ 其他

○ 实体瘤

○ 胶质母细胞瘤：起源于大脑胶质细胞的肿瘤，是胶质细胞肿瘤中发病率和恶性程度最高的。

○ 畸胎瘤：一种可以观察到所有三个胚层（内胚层、中胚层和外胚层）组织的癌症。

⑹ 诊断方法

① CA125（癌症抗原125）：癌症特异性蛋白

○ 氨基酸序列：22,000 aa；也称为粘蛋白 16 (MUC16)。

○ 被单克隆抗体OC-125识别。

○ 上皮癌细胞膜上的一种糖蛋白。

○ 正常血清 CA125 水平：低于 35 U/mL。

○ 唯一用于评估卵巢癌治疗效果和早期发现复发的肿瘤标志物。

○ 与预后有关，与卵巢癌的大小、分期、生存率有关。

○ 在卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌和胃肠道癌症中，CA125 水平也会升高，因此其筛查价值较低。

② CA15-3

○ 测量 MUC1 的血液水平来预测癌症复发：FDA 批准的方法。

○ MUC1由MUC1-N（N端方向）和MUC1-C（C端方向）组成，其中MUC1-N是释放到血流中的形式。

○ 在细胞膜上，MUC1 的表达具有极性，但这种极性在癌细胞中消失。

○ MUC1-N 糖基化程度高，但据报道癌细胞中糖基化程度降低。

③ PSA（前列腺特异性抗原）、PSMA（前列腺特异性膜抗原）：前列腺癌的标志物

④ 活检：通过手术采集细胞或组织

○ 针活检：使用针采集组织。

○ 腹腔镜检查：使用发光仪器、摄像机和小型切割工具进行样本采集。

⑤ X线诊断

○ 一般肿瘤检测：大约需要 10⁸ 细胞。

○ 可触及的肿瘤（10 毫米）：约 10⁹ 细胞

○ 致命肿瘤（10 cm）：约10¹²细胞

⑥ 肿瘤突变负荷（TMB）

○ 测量肿瘤中的突变数量。

○ 用于预测预后、转移和免疫检查点抑制剂的疗效。

⑦ ICB（免疫检查点阻断）：针对PD-1、PD-L1、CTLA4等。> ⑧ 淋巴细胞标记物：包括NK细胞、B细胞、T细胞等标记物。

⑨ 新抗原

○ 理念

○ 新抗原：由于肿瘤 DNA 的特定突变而在癌细胞中形成的全新蛋白质。

○ 肿瘤相关抗原（TAA）：在正常细胞中也部分表达。

○ 癌症种系抗原 (CGA)：在正常细胞中也部分表达。

○ 新抗原也称为肿瘤特异性抗原 (TSA)。

○ 新抗原分为共享新抗原和个性化新抗原。

○ 历史

○ 1988年，De Plaen研究小组通过小鼠肿瘤模型的cDNA文库筛选发现了第一个新抗原。

○ 2015 年进行了首次在人体中使用新抗原疫苗的临床试验。

○ 特点

○ 在正常组织中不表达，从而避免脱靶效应。

○ 主要由非同义突变引起。

○ 即使是单个氨基酸的变化也可以被 T 细胞识别。

○ 新抗原具有免疫原性；请注意，只有当它们表现出免疫原性时，它们通常才被定义为新抗原。

○ 示例

○ KRAS G12D

○ 布拉夫V600E

○ EGFRvIII

○ CD19

○ NY-ESO-1

○ MUC1

⑺ 治疗方法

① 概述

○ 容易治疗的癌症：甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌

○ 难治癌症：胰腺癌、肺癌、肝癌、脑癌

② 方法1. 手术：局部肿瘤通常可以通过手术切除。

③ 方法2. 化疗：使用抗癌药物杀死分裂细胞。

○ 鸡尾酒疗法：多种抑制细胞分裂的化疗药物的组合。

○ 耐药细胞：发生率为百万分之一。在可触及的肿瘤中，存在大约 1,000 个耐药细胞。

○ 副作用：杀死正常分裂细胞（所有细胞，包括骨髓和胃壁细胞），导致脱发、呕吐、腹泻等副作用。

○ TNBC（三阴性乳腺癌细胞）

○ 不表达雌激素、孕激素或上皮生长因子的乳腺癌细胞。

○ 上皮生长因子中，ERBB2（Her2/neu）尤其重要。

○ 占美国诊断的所有乳腺癌病例的 10-20%

○ 这三种受体表达的缺乏会降低激素疗法（例如他莫昔芬）和受体靶向疗法（例如赫赛汀）的有效性。

○ 示例 1. 标准胰腺癌治疗：白蛋白结合型紫杉醇 + 吉西他滨

④ 方法 3. 放射治疗：使用高能辐射。

○ 作用机制：损伤DNA，诱导癌细胞死亡（例如BRCA2、p53）。

○ 通常用于治疗附近的癌症。

○ 手术切除肿瘤后，一般需要进行10-20次放射治疗。

○ 对正常细胞的影响：正常细胞会经历正常的细胞分裂（通过 p53 和 DNA 修复）或凋亡。

○ 对肿瘤细胞的影响：由于突变增加或进一步的恶性肿瘤进展而导致细胞死亡。

○ 示例 1. 标准前列腺癌治疗：PSMA 靶向放射性核素。

⑤ 不同癌症类型的标准治疗方法

○ 甲状腺癌：手术或 I-131 是主要治疗方法。

○ 皮肤癌：通常采用冷冻手术治疗。

○ 血癌：在血癌抗原中，CD19 是最常见的目标。

○ 实体瘤：迄今为止尚无已知的既定治疗方法。实体瘤中最常见的靶向抗原是TAA（肿瘤相关抗原）。

○ 胶质母细胞瘤：与正常组织界限不清，治疗困难。迄今为止尚无已知的既定治疗方法。» ○ 淋巴瘤：一般采用化疗治疗。

⑻【癌症统计】(https://jb243.github.io/pages/730)：2015年，癌症导致全球880万人死亡。

输入：2015.6.27 18:10

修改：2019年2月20日 10:14