药物库
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1. 概述
2. 低分子药物
3. 抗体药物
4. 核酸处理
5. 纳米药物
6. 细胞疗法
7. 放射性制剂
8. 下一代药物
a. 药物类库
b. 药理学
c. 药物协同建模
d. 【药物筛选技术】(https://jb243.github.io/pages/2171)
1. 概述
⑴ 第一代疗法：化疗、放疗（复杂性↓↓）
①药效评估：体外模型（癌细胞系）
② 作用机制（MoA）/概念验证（PoC）：直接抑制
⑵ 第二代疗法：靶向治疗（复杂度↓）
①药效评估：突变模型（PDX、PDC）
② 作用机制（MoA）/概念验证（PoC）：直接抑制
③ 临床生物标志物：突变（cfDNA、WES、TES）
⑶ 第三代疗法：免疫疗法（复杂度↑）
①药效评估：TMB、TIL、TPS、MSI、Neoantigen
② 作用机制（MoA）/概念验证（PoC）：CTL/巨噬细胞、NK/B/MDSC/Treg、Stroma
③ 临床生物标志物：血液（PBMC、细胞因子）、免疫评分
⑷ 第四代疗法：微生物组/代谢（复杂性↑↑）
①药效评估：微生物组、TMB、TIL、TPS、MSI、Neoantigen
② 作用机制（MoA）/概念验证（PoC）：CTL/巨噬细胞、NK/B/MDSC/Treg、基质、微生物组、代谢物
③ 临床生物标志物：血液（PBMC、细胞因子）、免疫评分、微生物组、代谢物
⑸ 近期药物趋势：药物体积增大，脂溶性增加（clogP），这与 Ripinsky 5 规则相反。
⑹ 有关其他信息，请参阅 https://www.scinapse.io/ 和 https://typeset.io/，它们收录了数十亿篇论文。
2. 小分子药物
○ 概述
① -nib 后缀：在小分子抑制剂中，将“inhibit”缩写为-nib
○ 4-氨基吡啶 (4-AP)：电压依赖性钾通道阻滞剂
○ Adagarasib：KRAS G12C 抑制剂
○ 阿法替尼：EGFR 抑制剂
○ Alexidine：瞄准DDR2
○ AMD3100：CXCR4抑制剂
○ AMPA：AMPA型谷氨酸受体激动剂
○ Anifrolumab
① IFNAR1拮抗剂
② FDA将于2021年批准SLE（系统性红斑狼疮）治疗
○ AP5：NMDA 受体的竞争性拮抗剂
○ AVL-292：BTK抑制剂
○ AZD7762：CHEK1/2 抑制剂
○ BAY73-4506：封锁英国皇家空军
○ Benfluex：因心血管副作用而撤回
○ 甲硫荷包牡丹碱：GABAA 受体拮抗剂
○ 博来霉素：引起肺损伤。
○ 博舒替尼：BCR-ABL 抑制剂
○ cAMP磷酸二酯酶：cAMP抑制剂
○ Canertinib：EGFR/HER 抑制剂
○ 大麻素
① 刀豆的种子中大量存在。
② 结构与氨基酸精氨酸非常相似的物质。
③活体蛋白质中不表达的非蛋白质氨基酸，以及食草动物体内的精氨酸填充酶无法区分精氨酸和大麻氨酸，产生与大麻氨酸连接的tRNA而不是精氨酸。» ④ 大麻素代替精氨酸插入蛋白质中，导致蛋白质三级结构变形，使其无法正常发挥功能，食草动物的幼虫食用后死亡。
○ Capillin：杀菌剂
○ (R)-(-)-香芹酮：留兰香油
○ (S)-(+)-香芹酮：香菜籽油
○ CGM097：专门针对 MDM2 突变形式
○ CGP55845：GABAB 受体阻滞剂
○ CHIR99021：GSK3抑制剂、WNT激活剂
○ Ciliobrevin D：NK细胞脱粒抑制剂
○ 肉桂醛：肉桂调味料
○ 顺铂：FAP抑制剂
○ CNQX：非NMDA受体竞争性拮抗剂
○ CNX-774：BTK抑制剂
○ 克唑替尼
① 受体酪氨酸激酶抑制剂和ROS1抑制剂，主要用于NSCLC（非小细胞肺癌）。
②该药于2021年获得FDA批准，同样用于结直肠癌。
○ 环孢素A：广泛用于干眼症治疗
○ 达沙替尼：BCR-ABL 抑制剂
○ 地西他滨：DNMT抑制剂
○ 脱氧胆酸：后续溶脂注射的成分。商标名称是 Kybella
○ 己烯雌酚 (DES)
① 1938年至1971年间开出的预防妊娠失败的药物
② 雌激素模拟导致胎儿子宫发育异常：所生女儿24%不孕
③ 不含类固醇骨架的合成雌性激素
④ 禁止2万名女性使用回溯研究成果
○ 二嗪农：驱虫剂
○ DM1：微管抑制剂
○ DNQX：AMPA 受体拮抗剂
○ 多巴：一种治疗帕金森病的药物，仅对其 L 型有效。
○ 强力霉素：用作抗癌药
○ enasidenib (Celgene) : mIDH 抑制剂
○ 烯二炔：抗癌药
○ 厄洛替尼（特罗凯）：EGFR 抑制剂
○ 埃索美拉唑：质子泵抑制剂、消化药
○ 芬雷诺酮
① NR3C2拮抗剂
② FDA将于2021年批准CKD（慢性肾病）治疗
○ 加巴嗪：GABAA 受体拮抗剂
○ Galunisertib (LY21577299) : TGF-βR1 抑制剂
○ 吉非替尼（易瑞沙）：EGFR 抑制剂
○ 吉西他滨
①胰腺癌一线药物
②嘧啶类抗代谢药
○ GPX4抑制剂：ML210、RSL3
○ GSK690693：封锁AKT
○ 4-羟基丁酸：所谓桑药
○ 鹅膏蕈酸
① 小丑蘑菇和魔鬼小丑蘑菇中发现的化合物
② 吃多了会产生幻觉。
○ 依鲁替尼
① 它不可逆地靶向布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）。
② FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和多种血液恶性肿瘤。
○ 鱼腥草醇：惊厥
○ (-)-iridomyrmecin：当蚂蚁试图保护自己免受捕食者侵害时释放的化合物
○ Ispinesib：特异性抑制纺锤体驱动蛋白（KSP）
○ ITX-5061：SCARB1拮抗剂
○ ivosidenib (Agio)：mIDH 抑制剂
○ JQ1：BRD2、BRD3、BRD4、BRDT抑制剂
○ 红藻氨酸：红藻氨酸和 AMPA 谷氨酸受体的激动剂
○ Kyn：离子型谷氨酸受体拮抗剂
○ 洛格列酮 (Lobe)
①抗动脉粥样硬化药物
② 促进胆固醇流出（通过 PPARγ 激活和 LXRα、ABCA1 和 ABCG1 依赖性途径）
○ 氯沙坦：血管紧张素抑制剂
○ Loxonin：止痛药
○ 甲硫氨酸脑啡肽：阿片受体激动剂
○ (S)-甲基苯丙胺：非法 // (R)-甲基苯丙胺：合法
○ 米沃布林羟乙基磺酸盐：秋水仙碱类似物。也是一种微管靶向剂。
○ MK801：NMDA 受体开放通道阻滞剂。非竞争性 NMDA 受体拮抗剂
○ MMAE(monomethyl auristatin E): 微管蛋白聚合抑制剂> ○ 诺龙：运动员非法使用的合成代谢类固醇来增强肌肉
○ NEM(N-乙基马来酰亚胺)：与肌球蛋白结合并抑制其功能的化学物质
○ 氯硝柳胺：驱虫药
○ 尼洛替尼：BCR-ABL 抑制剂
○ NMDA：NMDA 受体激动剂
○ 奥西替尼（Tagrisso）：EGFR抑制剂
○ 哌柏西利
○ FDA 批准的乳腺癌治疗方法。
○ 选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4 和 CDK6。
○ 帕比司他：泛 HDAC 抑制剂
○ PD0325901：MEK抑制剂
○ PD173074：特异性VEGFR抑制剂
○ PF7845-yne：脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂
○ 鬼笔环肽：靶向肌动蛋白丝
○ RGFP966：针对 GATA2
○ 蓖麻毒素：由蓖麻产生的核糖体失活蛋白
○ S1 核酸酶：水解从金曲霉中分离的所有核酸内转移酶、单链 DNA 或 RNA
○ Silmitasertib(CX-4945)：激酶CK2抑制剂
○ 索托拉西布
FDA 批准 KRASG12C 非小细胞肺消除剂
○ SP600125：封锁JNK
○ SR95531：GABAA 受体阻滞剂
○ Talabostat：FAP抑制剂
○ Tazemetostat：EZH2 抑制剂
○ TBOA
○ 谷氨酸转运蛋白的竞争性拮抗剂
○ Haas 至少有一个比谷氨酸大的疏水性苄基
○ TBOA 模拟谷氨酸增强 GABAA-受体介导的反应
○替泊沙林：特异性杀死ABCB1高表达的细胞。
○ 替罗非班：糖蛋白 IIb/IIIa 受体抑制剂。
○ 毒烷：微管毒素
○ Transgelin：平滑肌标记物
○ 氟乐灵B：非选择性除草剂。
○ TTX：电压依赖性钠通道阻滞剂
○ 钒：特异性杀死SLC26A2高表达的细胞。
○ 香兰素：香草调味料。
○ Vismodegib：SHH 抑制剂
○ 伏立诺他：α组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
○ VS-4718：FAK抑制剂
○ WAY100,635：5HT1A受体拮抗剂
○ 渥曼青霉素：PI3K抑制剂
○ 奥古门丁片
①白色或近白色椭圆形
② 用于细菌感染的青霉素类抗生素
③ 密封容器（保湿包装）于1-25°C保存
④小心便秘、头晕
○ 曲酚片
①白色圆形片剂
② 作为解热药退烧、减轻疼痛
③ 室温（1-30℃）密封容器保存
○ 阿斯拉斯平板电脑
①微硫核的循环提纯
② 非甾体类解热药、抗炎药（消炎药）、止痛药
③ 室温（1-30℃）密闭容器保存
○ 加丁片
①盐酸拉尼替丁H2阻滞剂和胃酸分泌抑制剂
②胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病的防治
○ Unifectan胶囊
①上绿下黄胶囊，内含白色粉末
② 使用溶痰剂轻松排出痰液
③ 室温（1-30℃）密闭容器保存
④ 谨防头晕
3. 抗体药物
⑴ 概述
① 由于抗体本身体积较大，一般只有一部分作为药物使用。
○ VH
○ 工厂
○ 单链抗体
○ 双链抗体
○ scFv-Fc
○ scFv-CH
○ 单链抗体
○ scFv-拉链
② 应进行人源化，防止抗体药物引发人体内的免疫反应。
○ 人源化类型：mab 表示单克隆抗体
○ -omab：鼠类（0% 人类）。能够在人类中充当抗原
○ -ximab：嵌合体（65% 人类）
○ -zumab：人源化（> 90% 人源化）
○ -umab：完全人性化（100% 人性化）
○ 人性化方法
○ 噬菌体展示
○ 转基因小鼠» ③ 抗体药物在血液中的存留时间较长，因此可以不定期地开药。
⑵ 抗体药物种类：标注“抗原：抗体”
○ 蔡九：cG250
○ CD20：利妥昔单抗、ibritumomab tiuxetan、托西莫单抗
○ CD3：CD8 T 细胞激活剂
○ CD3/CD28：CD4 T 细胞激活剂
○ CD30：brentuximab vedotin
○ CD33：吉妥珠单抗奥佐米星
○ CD4/8：T 细胞耗竭
○ CD52：阿仑单抗
○ CEA：拉贝珠单抗
○ CTLA4：伊匹单抗
○ EGFR：西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗、806
○ EpCAM：IGN101、adecatumumab
○ EPHA3: KB004, IIIA4
○ ERBB2：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗
○曲妥珠单抗这种胶质母细胞瘤实际上是唯一的药物。
○ 98%的小分子药物通过脑部毛细血管的紧密连接而被抑制。
○ ERBB3: MM-121
○ FAP：西布珠单抗、F19
○ 叶酸结合蛋白：MOv18、MORAb-003（farletuzumab）
○ FRα（叶酸受体α）：mirvetuximab soravtansine 与 DM4
○ RSV 融合蛋白：帕利珠单抗
○ 神经节苷脂（例如 GD2、GD3、GM2）：3F8、ch14.18、KW-2871
○ gpA33: huA33
○ GP IIb/IIIa：阿昔单抗
○ HER2：margetuximab（单克隆抗体）
○ HER2：曲妥珠单抗 emtansine 与 DM1
○ IGF1R：AVE1642、IMC-A12、MK-0646、R1507、CP751871
○ IL-4R：Dupilumab 是一种治疗特应性皮炎的药物，它与称为 IL-4R 的靶标结合并抑制 IL-4R 的分泌。
○ IL-6R：托珠单抗是抗IL-6R人源化单克隆抗体
○ 整合素 α5β1：伏洛昔单抗
○ 整合素 αVβ3：etaracizumab
○ Leγ: hu3S193, IgN311
○ MET：AMG102、METMAB、SCH900105
○ 微管：enfortumab vedotin
○ 粘蛋白：pemtumomab、oregovomab
○ PD1：XMT-2056
○ PD1：nivolumab（2014年首次批准用于黑色素瘤）
○ PD1：派姆单抗
○ PD-L1：atezolizumab（单克隆抗体）
○ PSMA：J591
○ RANKL：地诺塞麦
○ TAG-72：CC49（minretumomab）
○ 生腱蛋白：81C6
○ 拓扑异构酶 I：曲妥珠单抗 deruxtecan
○ TRAILR1：马帕木单抗 (HGS-ETR1)
○ TRAILR2：HGS-ETR2、CS-1008
○ TROP2：sacituzumab govitecan 与 SN-38
○ VEGF：雷珠单抗、阿柏西普、贝伐单抗
○ VEGFR：舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、IM2C6、CDP791
表 1. 临床批准的抗体-药物偶联物
4. 核酸处理
⑴ 1型. siRNA
⑵ 2型. 核酸纳米药物：DNA适配体、DNA折纸等。
5. 纳米药物
⑴ 概述
①优点：可设计。通过表面改性可赋予多种功能。易于引入并用药物
②缺点：难以大规模生产，在体内会分解，产生毒性或副作用
⑵ 1型. 脂质体
⑶ 2型. IONP（氧化铁纳米颗粒）
⑷ 类型3. MSNP（介孔二氧化硅纳米粒子）
⑸ 4类. 核酸纳米药物：DNA适配体、DNA有机体等。
⑹ Type 5. LNP：体内不稳定的siRNA、mRNA等递送至靶点
① ALC-0315（辉瑞/BioNTech）
② SM-102（现代）
③ ALC-0159（辉瑞/BioNTech）
④ PEG-DMG（现代）
6. 细胞疗法
⑴ 概述
①优势
○ 设计是可能的。
○ 可以利用细胞特有的功能，例如穿过血脑屏障或补充有缺陷的组织。
② 缺点
○ 成品率低、重复性低
○ 具有治疗作用的细胞必须存活
○ 成本高
○ 还可形成肿瘤。
③ 细胞疗法对于血癌效果很好，但对于实体癌则效果不佳。
⑵ 1型. CAR（嵌合抗原受体）-T细胞疗法
① 第一第一。从患者血液中提取 T 细胞» ② 第二第二。将失活的病毒注射到 T 细胞中以表达工程化受体。
③ 第三第。生长至数百万个细胞
④ 第 4。注射到患者体内→癌症治疗
⑤ 血液癌治疗得好，但实体癌治疗得不好。
○ 原因：与血癌不同，实体癌的肿瘤微环境降低了CAR-T活性。
⑥ 目前FDA批准的CAR-T药物有5个。
○ Tisagenlecleucel (Kymriah): 2017
○ Axicabtagene ciloleucel (Yescarta): 2017
○ Brexucabtagene autoleucel (Tecartus): 2020
○ Lisocabtagene maraleucel（Breyanzi）：2021
○ Iidecabtagene vicleucel (Abecma): 2021
⑶ 2 型. Sipuleucel-T
① 癌症治疗疫苗实例
② 第一第一。从患者体内提取抗原呈递细胞 (APC)
③ 第二第二。体外将抗原暴露于抗原呈递细胞
④ 第三第。将学习到的抗原呈递细胞输回患者体内
⑤ 用于治疗前列腺癌
⑥ 能够提供一对一定制治疗的优势
⑷ 类型3. 干细胞疗法
⑸ 类型4. 微生物处理
7. 放射性药物
⑴ 18F-FDG 副作用较少：使用的物质较少。
8. 下一代药物
⑴ 小分子
①小分子
② 普罗泰克
③环硅酸锆
⑵ 抗体治疗
①单克隆抗体
②抗体药物偶联物
③双特异性抗体
④片段抗体
⑶ 肽或蛋白质治疗剂
①治疗性蛋白
②双环肽
③ anticalin®蛋白
⑷ 核苷酸类治疗
①反义寡核苷酸
② 寡核苷酸缀合物
③小干扰RNA
④ mRNA
⑤ 治疗性基因编辑
⑸ 细胞治疗
⑹ IVEB（体内表达生物制剂）
输入：2022年4月24日14:19