第 23 章.纳米化学
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1. 概述
2. 表征实验
3. 类型
4. 目标代理
5. 纳米粒子涂层
6. 纳米粒子的放射性标记
1.概述
⑴ 定义： 尺寸小于100 nm的颗粒
⑵ 为了避免被巨噬细胞捕获，纳米粒子的整体尺寸应在100 nm以下
⑶ 基于量子特性的效应
① 实施例1： 二氧化钛纳米粒子的透明度
② 实施例2：氧化锑锡的防紫外线效果
③ 实施例3： 金纳米粒子的荧光
⑷ 方法
①【电喷雾法】(https://jb243.github.io/pages/1795)
② 共沉淀法
③ 水热法
2.表征实验
⑴ 免疫系统相互作用实验
① 溶血： 检查对红细胞的毒性
② 血小板聚集 : 检查凝血级联的干扰
③ 凝血时间： 检查凝血因子功能的改变
④ 补体激活 : 检查补体系统的激活
⑤ CFU-GM : 检查骨髓抑制
⑥ 白细胞增殖 : 检查白细胞增殖抑制情况
⑦ 巨噬细胞摄取 : 检查纳米颗粒是否被巨噬细胞摄取
⑧ 细胞因子诱导 : 检查细胞因子生成或免疫原性作用的促进情况
⑨ 一氧化氮产生： 通过检查氧化应激间接测量内毒素污染
⑩ 自然杀伤细胞的细胞毒性 : 检查 NK 细胞的抑制
⑪ 内毒素污染 : 热原污染测试
⑫ 微生物污染： 无菌测试
⑬ 病毒/支原体污染 : 无菌检测
⑵ 补充1：尺寸
图。 1. 体内按大小分布
⑶ 补充2： Zeta电位
图。 2. PEG头基的疏水性和TNF-α基因表达
3。类型
⑴ 脂质体：最常用的纳米粒子之一
⑵ 脂质纳米颗粒（LNP）：广泛用于COVID-19疫苗
⑶ 聚合物
⑷ 聚合物胶束
⑸ 树枝状聚合物
① 可以在树枝状大分子内部装载药物
⑹ 纳米金
① 优点1：惰性、低毒、易合成
② 优势2： 众所周知的硫醇结合机制，易于药物化学附着
③ 优点三： 红外可检测，适用于红外成像
④ 优点4： 可以利用外部交流磁场产生热量
⑺ 磁性纳米颗粒：例如氧化铁纳米颗粒、二氧化硅包覆的氧化铁纳米颗粒
⑻ 陶瓷纳米粒子
① 定义： 由二氧化硅、氧化铝、二氧化钛等材料制成的多孔结构
②优点：生物相容性、易合成、表面修饰能力
⑼ 碳纳米结构
① 碳纳米管 : 具有药物输送能力
② 富勒烯 : 具有药物输送能力
③ 受已知毒性的限制
⑽ 纳米凝胶
⑾ DNA纳米球
⑿ 多孔纳米粒子
⒀ 病毒样颗粒
⒁ 上转换纳米颗粒（UCNP）
⒂ 量子点方块（QD2）
⒃ 抗体
4。靶向药物
⑴ 抗体
① 概述
○ 也称为免疫球蛋白 (Ig)
○ 识别抗原
② 结构： Y 形
③ 特点
○ 优点 ： 特异性、多样性、亲和力；知名目标
○ 缺点： 免疫原性，成本高，数量少
⑵ 亲和体> ① 概述 : 指金黄色葡萄球菌 (SPA) IgG 结合区的 Protein A 的 58 个氨基酸
② 结构 ： Z 结构域由 3 个 α 螺旋组成
○ 只有两个 α 螺旋具有 IgG 结合位点
○ 一个 IgG 结合位点由 6 个氨基酸组成，另一个由 7 个氨基酸组成（共 13 个）
○ 通过随机替换这13个氨基酸可以创建各种affibody，以实现不同的结合特性
③ 特点
○ 优点： 体积小，间隙增大，成本低
○ 缺点 ： 由于2’染色Fc片段不足，检测能力较低（待更新）
⑶ 胜肽
① 概述 : 用作靶向剂时，由少于 50 个氨基酸组成
② 特点
○ 优点： 小型、多样、免疫原性低、成本低
○ 缺点 ： 亲和力低，寿命短
⑷ 适体
① 结构 : 独特的 3D 形状
○ 茎、环、凸起、发夹、假结、三联体、四联体
② 特点
○ 优点： 小型、多样、免疫原性低、亲和力高
○ 缺点： 成本高，数量少
5。纳米颗粒涂层
⑴ 必要性
① 随着纳米粒子变得更加疏水，调理素的吸附增加
② 调理素吸附增加导致网状内皮系统 (RES) 过滤
③ 纳米颗粒表面应涂有亲水性、生物相容性材料
⑵ 方法一：右旋糖酐： Feridex、Resovist、Sinerem、Feraheme等。
①右旋糖酐也用作MRI造影剂的涂层材料
⑶ 方法2： PEG（聚乙二醇）： Clariscan等。
⑷ 方法3：硅： GastroMARK等。
⑸ 涂装状态的确认
① 确认方法1： 可以使用FTIR（傅里叶变换红外）来确认
○ 可以观察到与纳米粒子和涂层材料结合相关的特定吸收带
② 确认方法2： NMR（核磁共振）
○ 仅适用于溶解在有机溶剂中的情况
6。纳米颗粒的放射性标记
⑴ 概述
①优点：简单且可重复
② 最好在最后一步进行 : 由于半衰期问题
③ 被标记物质的特性不应改变
○ 纳米颗粒在这方面具有优势
○ 小分子抑制剂在这方面是不利的
⑵ 类型1：外源放射性标记法
① 概述
○ 缺点 1： 药代动力学和毒性特征可能会改变
○ 缺点 2： 放射性标记可能会脱落
② 1-1. 纳米粒子的表面修饰
○ 螯合剂的种类
○ 刀塔
○ 通知
○ DTPA : 选择 Tc99m 而不是其他放射性同位素
○ DFO
○ HYNIC + Tricine
○ 野田
○ 蝙蝠
○ 泰塔
○ CB-TE2A
○ 国家税务局
○ 确认螯合剂具有挑战性非常重要，这意味着螯合剂是否脱离。
○ 实施例 1. 18F-SFB 假体基团 ： 由于两次结合反应而产生的缺点。
○ 示例 2. 硅胶锚栓
○ 实施例3. 18F-FDG-硫醇
○ 实施例4. 18F-Si键的形成
○ 示例 5. 双磷酸盐锚
○ 实施例6. 胶束封装方法
③ 1-2. 纳米颗粒涂层的变化
○ -COOH + -NH2 : 由 DCC、EDC、HATU 或 HOBT 催化
○ -NHS + -NH2
○ TFP + -NH2
○ -NCS + -NH2
○ -NHS + -SH
○ 叠氮化物 + 炔烃
○ 四嗪 + 反环辛酯 : 利用 Diels-Alder 反应
④ 1-3. 螯合剂 π-π 堆积
○ 实施例1. 氧化石墨烯与HPPH结合
⑶ 类型2. 固有放射性标记方法
① 2-1. 放射化学掺杂> ② 2-2. 物理吸附 : 利用静电或范德华力。没有实际例子。
③ 2-3. 直接化学吸附
○ 实施例1. 介孔二氧化硅+89Zr4+
○ 实施例 2. 热诱导放射性标记
④ 2-4. 同位素交换
○ 示例1. 19F/18F交换
⑤ 2-5. 阳离子交换
○ 实施例1. 通过M2+阳离子交换的CdSe / ZnS量子点
⑥ 2-6. 粒子束或反应器激活
○ 实施例1. 钬铁石榴石纳米粒子
⑦ 2-7. 腔体封装
○ 中空纳米粒子的情况
○ 实施例1. 碳纳米管
○ 实施例 2. 脂质体内放射性标记
○ 离子载体-螯合剂结合
○ 无辅助装载
○ 离子载体-药物结合
○ 远程加载
7. FDA 批准的纳米药物
⑴ 概述
①截至2019年FDA批准的药物：350个
② 以脂质体为主
③ 第二常见的类型是纳米晶体
④ 三分之一是抗癌药
⑵ Brentuximab Vedotin
① 类： ADC（抗体药物偶联物）
② 药物： 单甲基阿里他汀E
③ 直径： ~ 10 nm
④ 药物/载体比: ≤ 8
⑤ 主要设计特点
○ 缬氨酸-瓜氨酸连接体被内体中的组织蛋白酶切割
⑥ 解决的问题
○ MMAE（单甲基奥瑞他汀 E）单独使用毒性太大
⑶ 曲妥珠单抗埃坦新
① 类： ADC（抗体药物偶联物）
② 药品 ： Mertansine
③ 直径： ~ 10 nm
④ 药物/载体比: ≤ 8
⑤ 主要设计特点
○ 不可切割的接头
○ 通过内体中抗体的蛋白水解降解释放药物
⑥ 解决的问题
○ Mertansine 毒性太大，不适合单独使用
⑷ 多西尔
①类：脂质体
② 药物 ： 阿霉素
③ 直径： 100 nm
④ 药物/载体比例： 10,000-15,000
⑤ 靶点：乳腺癌、卵巢癌
⑥ 主要设计特点
○ 脂质封装可实现高药物/载体比率
○ 聚乙二醇涂层，逃避单核吞噬细胞系统（MPS）
○ 脂质体中药物的结晶最大限度地减少了循环过程中的逸出
○ 柔红霉素 (DOX) 通过嵌入与 DNA 相互作用并抑制复制过程
⑦ 已解决的问题
○ 药物毒性和不良心脏副作用
⑸ 道诺Xome
①类：脂质体
② 药物：柔红霉素
③ 直径： 50 nm
④ 药物/载体比: ~10,000
⑤ 主要设计特点
○ 无聚乙二醇涂层
○ 被MPS盯上，导致缓慢释放进入流通
⑥ 解决的问题
○ 药物毒性和不良心脏副作用
⑹ 马尔奇博
①类：脂质体
② 药物 ： 长春新碱
③ 直径： 100 nm
④ 药物/载体比: ~10,000
⑤ 主要设计特点
○ 无聚乙二醇涂层
○ 被MPS盯上，导致缓慢释放进入流通
⑥ 解决的问题
○ 药物毒性及不良反应
⑺ 阿布拉克桑
① 类别： 蛋白载体
② 药物 ： 紫杉醇
③ 直径： 130 nm
④ 药物/载体比＞10,000
⑤ 靶点：乳腺癌、肺癌、胰腺癌
⑥ 主要设计特点
○ 紫杉醇与白蛋白的非特异性结合
○ 溶于 Cremophor EL 和乙醇
○ 纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇是紫杉醇的注射制剂
○ 紫杉醇通过阻止细胞分裂过程中微管的正常分解来破坏癌细胞
⑦ 已解决的问题
○ 克服了紫杉醇溶解度极低的问题
输入: 2020.02.10 00:44
修改： 2023.06.23 14:44