第 6 章.信号转导
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1. 概述
2. 转导
6. 受体 4. 细胞内受体
7. 受体 5. 离子通道受体
8. 受体 6. 粘附受体
9. 受体 7. 其他受体
10. 信号转导增强剂
11. 信号转导抑制剂
a. 细胞凋亡
1.概述
⑴生命活动由大约200-300核心生物途径组成。
⑵ 工艺流程
① 步骤1. 接待
② 步骤2. 转导：通过磷酸化级联放大信号是一个代表性过程。
③ 步骤3. 反应：细胞核中的反应与基因有关，而细胞质中的反应与蛋白质有关。
⑶ 特点
① 特异性：配体特异性
② 整合
③放大：反应放大
④ 灵敏度衰减与适应
⑤ 通讯
⑷ 上位性
①信号转导中的上位性：最后作用的信号被认为具有较高的上位性。
② 【遗传学中的上位性】(https://jb243.github.io/pages/72#4-non-memdel- Genetics)：首先起作用的基因被认为具有较高的上位性。
2.转导
⑴ 概述
① 情况 1. 当信号附着在信号蛋白的 Ser 或 Thr 上时：可能是由于 -OH 基团的存在。
○ 来源
○ FAK
○ 杰克
○ 点对点
○ STP
② 情况 2. 当信号附着在信号蛋白的 Tyr 上时：可能是由于 -OH 基团的存在。
○ 情况 1 和 情况 2 不同时发生。
③ 案例3. CheA
○ 组氨酸激酶
○ 不参与丝氨酸/苏氨酸途径。
⑵ 1型. MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）
① 概述
○ 共同原理：MAPKKK → MAPKK → MAPK
○ 位于细胞核附近。
② 1-1. ERK1/2（细胞外信号调节激酶）模块：哺乳动物 MAPK 级联
○ 第一第一。生长因子、促细胞分裂剂
○ 第二第二。 MAPKKK 阶段：A-Raf、B-Raf、C-Raf
○ 第三第。 MAPKK 阶段：MKK1/2
○ 第 4。 MAPK 阶段：ERK1 (MAPK3)、ERK2 (MAPK1)
○ 第五th。增殖、分化、分裂
③ 1-2. JNK（c-Jun N 端激酶）/p38 模块：哺乳动物 MAPK 级联
○ 第一第一。压力刺激
○ 第二第二。 MAPKKK 阶段：MEKK1/4、ASK1/2、MLK1/2/3
○ 第三第。 MAPKK 阶段：MKK3/6、MKK4、MKK7
○ 第 4。 MAPK阶段：p38α/β/γ/δ，JNK1/2/3
○ 第五th。细胞凋亡、炎症反应、细胞分化、细胞周期停滞
④ 1-3. ERK5 模块：哺乳动物 MAPK 级联
○ 第一第一。形态刺激
○ 第二第二。 MAPKKK 阶段：MEKK2/3
○ 第三第。 MAPKK 阶段：MKK5
○ 第 4。 MAPK阶段：ERK5
○ 第五th。内皮细胞管腔的形成
⑤ 1-4. 酵母 MAPK 级联
○ α-因子信息素 → Ste11 → Ste7 → Fus3 → 细胞周期停滞，交配» ○ 饥饿 → Ste11 → Ste7 → Kss1 → 长丝伸长
○ 高渗应激 → Ssk2/22 → Pbs2 → Hog1 → 甘油合成
○ 低渗应激 → Bck1 → MKK1/2 → Mpk1 → 细胞壁重塑
○ 营养剥夺 → Cak1 → Smk1 → 减数分裂、孢子形成
⑶ 2型. CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）
① 功能：【细胞周期调控】(https://jb243.github.io/pages/71#2-vertical-transfer-of-genes-cell-division)
② 类型及相关监管机构
○ 细胞周期蛋白A、B、D、E
○ CDK 1, 2, 4, 6
○ MPF、CDC、CDI、APC
○ 肌原蛋白
○ p53、p21、mdm
○ Bax、细胞色素 C、Caspase
○ 铷、E2F
○ WEE1、CDC25
⑷ 3型. NF-κB通路
① 第一第一。正常情况下，NF-κB与细胞质中的Iκ-B蛋白形成复合物。
○ Iκ-B 抑制 NF-κB 向细胞核的移动。
② 第二第二。 TNF-α 三聚体等信号分子与受体结合。
③ 第三第。 IKK（kappa 激酶抑制剂）被激活。
④ 第 4。丝氨酸-苏氨酸激酶 RIP 被激活。
⑤ 第 5。 Iκ-B 在细胞质中被激活并降解。
⑥ 第六th。 NF-κB 从 Iκ-B 解离并移动到细胞核。
⑦7th。 NF-κB 产生与巨噬细胞炎症相关的蛋白质。
○ 巨噬细胞有促炎M1型和抗炎M2型。
○ NF-κB有助于巨噬细胞向M1型转变。
⑸ 4 型 mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）
① 酵母中进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。
②受雷帕霉素抑制。
③ PI3K → Akt → mTOR → 细胞分裂、细胞增殖、细胞存活、血管生成、营养吸收、能量产生
⑹ 5 型. GSK3
⑺ 类型 6. CLK
3. G 蛋白偶联受体 (GPCR)
⑴ 概述
① GPCR 是大约 40% 处方药的靶标。
② 整体结构图
图 1. G 蛋白偶联受体的结构
⑵ 成分 1. 膜受体 (GPCR)
① 细胞膜受体类型最为多样。
②结构：穿透细胞膜7次（7TM，7次跨膜）。换句话说，有7个α-螺旋。
③ G蛋白附着在第5和第6跨膜结构域之间。
⑶ 成分 2. G 蛋白
① 位置：附着在GPCR第5和第6跨膜结构域之间，暴露于细胞质。
② 功能：将GTP 转换为GDP。
○ 激活被GPCR激活后产生第二信使的酶，有助于信号转导。
○ 与 GTP 结合进行激活，与 GDP 结合进行失活。
○ 激活第二信使，如 PKA、PKC、PKG。
○ 打开（例如嗅觉）或关闭离子通道。
○ 直接打开离子通道与嗅觉敏感度之间存在联系。
③结构：由Gα、Gβ、Gγ三个亚基组成。
○ Gβ 和 Gγ 亚基总是在一起。
○ 当GPCR触发时，与αβγ复合物结合的GDP被释放，导致α亚基和βγ复合物分离，从而激活G蛋白。
○ βγ 复合物激活腺苷酸环化酶 (AC) 和磷脂酶 C (PLC)。
④ α亚基有以下多种类型。
⑤ 类型 1. Gαs（刺激）
○ 腺苷酸环化酶（AC）的激活：第二信使是cAMP。
○ 第一第一。 G 蛋白移动至 GPCR 并被激活。
○ 第二第二。 G 蛋白的 αs 亚基可激活腺苷酸环化酶 (AC)。
○ 第三第。 AC 将 ATP 转化为 cAMP。
○ 第 4。 cAMP 激活 PKA，启动磷酸化级联。» ○ 示例：β-肾上腺素受体、胰高血糖素受体、血清素受体、加压素受体
⑥ 2 型. Gαi（抑制）
○ 腺苷酸环化酶（AC）的抑制：第二信使是cAMP。
K+ 通道：由 Gβγ 激活。第二信使是膜电位的变化。
○ 第一第一。通过 GPCR 将 βγ 复合物与 α 亚基分离。
○ 第二第二。 αi 亚基抑制腺苷酸环化酶 (AC)。
○ 第三第。发生下调信号。
○ 例如：α2-肾上腺素受体、毒蕈碱乙酰胆碱受体
⑦ 类型 3. Gαq
○ PLC（磷脂酶C）的激活：第二信使是IP3和DAG。
○ 第一第一。当信号分子与 G 蛋白偶联受体结合时，它会激活磷脂酶 C (PLC)。
○ 第二第二。肌醇磷脂PIP2被PLC水解为DAG（二酰基甘油）和肌醇IP3。
○ 第三第。 DAG 和 IP3 都充当第二信使，激活不同的途径。
○ 第 4。 IP3迅速扩散到细胞质中，并作为光滑内质网膜上IP3门控通道的配体，促进Ca2+从光滑内质网释放到细胞质中。
○ 第五th。释放的钙与钙调蛋白结合或作为第二信使激活 PKC（磷酸激酶 C）和其他蛋白质。 DAG 还参与激活蛋白激酶。
○ 第六th。 G蛋白的α亚基具有GTP酶活性，可将GTP水解为GDP和Pi，从而使其能够自发终止信号转导。
○ 示例：α1-肾上腺素能受体
⑧ 类型 4. Gαt
○ cGMP磷酸二酯酶的激活：第二信使是cGMP。
○ 示例：视杆细胞中的视紫红质。
⑨ 类型 5. GαO
○ 腺苷酸环化酶（AC）的抑制：第二信使是IP3和DAG。
○ 示例：内皮细胞中的乙酰胆碱受体。
⑩ 类型 6. Gαolf
○ 腺苷酸环化酶（AC）的激活：第二信使是cAMP。
○ 示例：嗅觉受体。
⑪ 类型 7. Gg
⑫ 类型 8. G11
○ 磷脂酶 C (PLC) 的激活。
⑬ 类型 9. G12,13
⑷ 组分 3. 小 GTP 酶
① 与G蛋白功能相似，但体积更小：约为G蛋白大小的1/10。
② 示例1. Rho：将细胞膜受体附着在细胞骨架上，调节细胞形状和运动。
③ 示例 2. Ras（大鼠 sarooma）
○ 由酪氨酸激酶激活的GPCR，参与信号转导通路。
○ 在激活 MAPK 中发挥重要作用。
○ 正常功能：细胞增殖、细胞分化、细胞存活。
○ Ras又分为H-Ras、K-Ras、N-Ras等。
○ Ras 基因是[癌基因]之一(https://jb243.github.io/pages/71)。
④ 实施例3. ARF1、ARF6：参与自噬体的早期形成。
⑸ 第 4 部分. 相关监管机构
① PKA（磷酸激酶A）
○ 由 cAMP 激活的丝氨酸/苏氨酸激酶。
○ PKA 作用于连接酶，氧化脂肪酸。
② PKC（磷酸激酶C）
○ 激酶被 DAG 激活。
○ 磷酸化糖原合酶等
③ PKG（磷酸激酶G）
○ PKG 打开 K+ 通道并关闭 Ca2+ 通道。
④ cAMP：第二信使
○ 还有调节 cAMP 的 G 蛋白。
○ 5-羟色胺可使cAMP增加100倍以上。
○ 腺苷酸环化酶：将 ATP 转化为 cAMP。
○ PDE（磷酸二酯酶）：分解 cAMP。> ⑤ 腺苷酸环化酶（AC）
○ AC 将 ATP 转化为 cAMP。
○ cAMP 直接激活 PKA，一种 Ser/Thr 激酶：主要在骨骼肌中。
○ 当来自AC的信号消失时，cAMP被磷酸二酯酶转化为AMP。
○ Gαs：激活腺苷酸环化酶。
○ Gαi：抑制腺苷酸环化酶。
⑥ 磷脂酶C（PLC）
⑦ 钙调蛋白（CaM）：Ca2+-结合蛋白
○ 细胞外 Ca2+ / 细胞内 Ca2+ = 10,000。
○ 存在于所有真核细胞的细胞质中，包括植物、真菌和原生生物。
○ 与 Ca2+ 结合会改变其结构，使其能够与各种细胞内蛋白质结合。
○ 特别是，Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶（CaM-激酶）由钙调蛋白磷酸化特定蛋白质激活，影响各种细胞反应。
○ 示例：NO（一氧化氮）。
⑧ PIP2：磷脂酰肌醇4,5-二磷酸。
⑨ DAG：二酰基甘油。
⑩ IP3：三磷酸肌醇。
⑪ GAP（GTP酶加速蛋白）
○ 通过 Ras 协助 Gα 发挥 GTPase 功能。
○ 使 G 蛋白失活。
⑫ GEF（鸟嘌呤核苷酸交换因子）
○ 催化 Ras 和 GTP 的结合。
○ 协助 G 蛋白的重新激活。
○ GDP → GTP（即引入新的 GTP）。
⑹ 实施例1. 糖原分解调节：cAMP。
图2. 肾上腺素信号通路示意图
① 第一第一。肾上腺素（肾上腺素）与肾上腺素受体（GPCR 的一种）结合。
② 第二第二。 G 蛋白移动至 GPCR 并被激活。
③ 第三第。 G 蛋白的 αs 亚基可激活腺苷酸环化酶 (AC)。
④ 第 4。 AC 将 ATP 转化为 cAMP。
⑤ 第 5。 cAMP 激活 PKA，启动磷酸化级联反应。
⑥ 第六th。磷酸化级联最终激活糖原磷酸化酶，导致糖原分解。
⑦7th。葡萄糖生产。
⑺ 实施例2. 代谢型乙酰胆碱受体（毒蕈碱受体）
① 概述
○ 存在于副交感神经系统所有突触后神经纤维的末端突触处。
○ 也存在于大脑、心脏和平滑肌中。
○ 存在于 GPCR 和窦房结中，但不存在于心肌纤维中。
○ 对毒蕈碱有反应。
○ 1 型. M1、M2、M5：兴奋性受体
○ 2型. M3、M4：抑制性受体
② 机制
○ 第一第一。 Gαi 被激活。
○ 第二第二。当乙酰胆碱 (Ach) 与毒蕈碱受体结合时，βγ 亚基与 α 亚基分离。
○ 第三第。 αi 亚基使腺苷酸环化酶失活，与 Gαs 蛋白拮抗。
○ 第 4。 G 蛋白的 β-γ 复合物与 K+ 离子通道结合，导致 K+ 扩散出细胞，导致心率降低。
③ 示例
○ 示例 1. 副交感神经系统中发现的乙酰胆碱受体。
○ 示例 2. 主要发现于心肌细胞和副交感神经之间的连接处。
○ 示例 3. 一氧化氮 (NO) 和血管舒张模型。
④ 抑制剂
○ 阿托品：毒蕈碱毒素的解毒剂。刺激交感神经活动。
○ 沙林、DIFP、塔崩：乙酰胆碱酯酶的共价抑制剂。
⑻ 实施例3. 肾上腺素能受体（肾上腺素受体）
① 与儿茶酚胺激素、去甲肾上腺素、肾上腺素、β-受体阻滞剂、β2 激动剂和 α2 激动剂结合。> ② 肾上腺素能受体主要位于小动脉，根据部位的不同，其功能和类型也不同。
○ 肝细胞：肾上腺素β受体→血糖升高。
○ 骨骼肌血管：肾上腺素β受体→血管舒张。
○ 肠道血管：肾上腺素α受体→血管收缩。
○ 心肌和其他平滑肌小动脉：肾上腺素β受体→小动脉扩张→血流量增加→心肌和其他平滑肌收缩。
○ 内脏器官小动脉：肾上腺素α受体→小动脉收缩→内脏器官血流量减少→内脏肌肉松弛。
③ 共有9个亚型：α1A、α1B、α1D、α2A、α2B、α2C、β1、β2、β3。
○ α1 与 Gαq 蛋白偶联。存在于向内脏器官供应血液的小动脉中。
○ α2 与 Gαi 蛋白偶联。
○ 所有 β 受体均与 Gαs 蛋白偶联。
○ β1：仅存在于心脏，分布于窦房结和心室肌。
○ β2：为肌肉骨骼系统供应血液，分布于小动脉。
○ β2 和 β3 也与 Gαi 蛋白偶联。
⑼ 实施例4. G蛋白功能的抑制
①霍乱毒素：AB毒素
○ 第一第一。 AB毒素的B亚基与GPCR反应，A进入细胞。
○ 第二第二。 GPCR 激活 Gαs。
○ 第三第。 Gαs 与 ADP-核糖发生反应，降低 GTP 酶活性。
○ 第 4。 GTP酶活性降低会增加腺苷酸环化酶活性。
○ 第五th。腺苷酸环化酶从 ATP 生成 cAMP。
○ 第六th。 cAMP 增加会激活 PKA。
○ 7th。 ATP 通过 PKA 与 CFTR 通道的 R 结构域结合，打开通道。
○ 第八th。 Cl- 分泌增加导致水分通过渗透作用释放，引起腹泻和脱水。
② 百日咳毒素
○ 第一第一。 ADP-核糖与 Gi/o 发生反应，降低 Gi/o 活性。
○ 第二第二。腺苷酸环化酶活性增加。
○ 第三第。 cAMP 增加会减少受感染细胞中趋化物质的分泌。
○ 第 4。免疫细胞招募减少会增加感染并引发呼吸道疾病。
⑽ 示例 5. GPCR 的其他示例。
①【棕色脂肪组织中的去甲肾上腺素受体】(https://jb243.github.io/pages/81)
② 杆细胞转导
③【嗅觉神经细胞】(https://jb243.github.io/pages/1292)
④ 【生长抑素受体】(https://jb243.github.io/pages/89): SSTR1 ~ SSTR5
⑤【FSH受体】(https://jb243.github.io/pages/553)
⑥【海胆发育过程中多精受精的慢阻机制】(https://jb243.github.io/pages/1448)
4.酪氨酸激酶受体（受体酪氨酸激酶，RTK）
⑴ 组件 1. RTK
① TKD：酪氨酸激酶结构域
⑵ 组件2.相关监管机构
① rho：将细胞膜受体附着在细胞骨架上，调节细胞形状和运动。
② Ras（大鼠肉瘤）
○ 由酪氨酸激酶激活的GPCR，参与信号转导通路。
○ 在激活 MAPK 中发挥重要作用。
○ 正常功能：细胞增殖、细胞分化、细胞存活。
○ Ras又分为H-Ras、K-Ras、N-Ras等。
○ Ras 基因是[癌基因]之一(https://jb243.github.io/pages/71)。
③ PI3K(PI3-kinase)：将PI(4,5)-P2转化为PI(3,4,5)P3，使PDK1和Akt结合。> ④ JAK-STAT：涉及STAT1、2、SH2。
⑤ MAPK
⑥ Src家族
⑦ FAK
⑧ 肌原蛋白
⑶ 机理
① 第一第一。配体结合：生长因子与受体结合。
② 第二第二。自磷酸化：每个受体都可以自身磷酸化，同时将磷酸盐转移到相反的酪氨酸上。
○ 具有 ATP 结合位点，因此磷酸化使用 ATP。
③ 第三第。 GRB2 等介导蛋白结合，促进 Sos 因子的募集。
○ Sos因子：充当GEF，将GDP与Ras分离并结合GTP将其激活。
○ GEF（鸟嘌呤核苷酸交换因子）：帮助G蛋白重新激活。 GDP→GTP（即引入新的GTP）。
④ 第 4。 Sos因子激活Ras，激活的Ras激活Raf。
○ 几乎所有结合生长因子的受体酪氨酸激酶都会激活 Ras 蛋白。
⑤ 第 5。 Raf 催化 MEK 磷酸化。
○ Raf 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。
⑥ 第六th。 MAPK 在 MEK 磷酸化过程中被激活，然后进入细胞核。
○ MAPK：顺序反应，也称为 ERK。
○ ERK1/2：GRB2/SOS 的反馈抑制。
⑦7th。先前不活跃的转录因子 Myc 现在被激活，导致 Cyclin D 的产生。
⑧ 第 8。通过酪氨酸去磷酸化酶从磷酸化位点去除磷酸盐来终止上述信号传导。
⑶ 酪氨酸激酶抑制剂
① 伊马替尼（格列卫）
② 达沙替尼（Sprycel）
③ 舒尼替尼（索坦）
④ 尼洛替尼（Tasigna）
⑤ 索拉非尼（多吉美）
⑥ 坦西罗莫司 (Torisel)
⑦ 尼达尼布：肺纤维化的治疗药物。
⑧ 吡非尼酮：肺纤维化的治疗药物。
⑷ 实施例1. EGFR（表皮生长因子受体）
① 成分 1. EGFR
○ 也称为 ErbB1 或 HER-1。
○ 结构：170 kDa 糖蛋白
○ 蛋白质组成：由 1,186 个氨基酸组成的单一多肽组成。
○ 初始前体：由 1,210 个氨基酸组成的单一多肽组成。
○ 60-80% 的结直肠癌过度表达 EGFR。
② 成分 2. EGF
○ 结构：6 kDa。人EGF由53个氨基酸组成。
③ EGFR信号通路
○ 第一第一。当 EGF 和 EGFR 结合时，会引起结构变化，从而激活 TKD。
○ 第二第二。以下类型的信号蛋白与磷酸化 EGFR 结合。
○ 类型 1. SH2 (Src 同源-2)：SH2 的 N 末端识别酪氨酸序列。
○ 2 型。 Shc 的 PTB（磷酸酪氨酸结合）结构域：PTB 结构域的 C 末端结合。
○ 第三第。主要下游信号
○ 拉斯 → 拉夫 → ERK
○ PI3K → Akt → mTOR
图3. EGFR信号通路
④ 正反馈调节器
○ ERBB 配体，例如 TGFα 和 HB-EGF，按照上述信号通路显示表达增加。
⑤ 负反馈调节器
○ DEP（密度增强磷酸酶-1）
○ SOCS5（细胞因子信号传导-5）
⑥ 抑制剂
○ 吉非替尼（易瑞莎）：抑制EGFR-TKI（EGFR-酪氨酸激酶抑制剂）的抗癌药物。 FDA 批准。
○ 厄洛替尼（特罗凯）
○ 西妥昔单抗（爱必妥）：FDA 批准。
○ IgG1 同种型
○ 结合位点：Q384、Q408、H409、K443、K465、I467、S468、F352、D355、P387
○ 具有免疫原性活性。
○ 帕尼单抗（Vectibix）：FDA 批准。
○ IgG2 同种型
○ 结合位点：P349、P362、D355、F412、I438
○ 无免疫原性活性。
○ 拉帕替尼 (Tyverb)：通过抑制 TKD 直接抑制下游信号传导。 FDA 批准。
○ 阿法替尼：通过抑制酪氨酸激酶结构域直接抑制下游信号传导。 FDA 批准。» ○ 萨匹替尼
⑸ 实施例2. HER2 (erbB-2)：也称为CD340、Neu、Erbb2（啮齿动物）、ERBB2（人类）。
① 结构：（细胞外）I - II - III - IV - 跨膜结构域 - TKD（细胞内）
○ II: 二聚化结构域
② 功能
○ HER2过度表达通过自身磷酸化导致细胞过度增殖：与预后不良、肿瘤形成等相关。
○ 在 15-40% 的卵巢癌病例中过度表达。
③ 机制：利用 PI3 激酶信号传导
④ 正反馈调节器
○ ERBB2：一旦激活，方便后续激活。
○ 含有 ERBB2 的异二聚体。
○ ERBB 配体，例如 TGFα 和 HB-EGF，按照上述信号通路显示表达增加。
⑤ 抑制剂
○ Pertuzumab：抑制II，抑制受体二聚化。 FDA 批准。
○ 曲妥珠单抗、margetuximab：抑制 IV。与 ADCC 相关。 FDA 批准。
○ Trastuzumab emtansine (T-DM1)：将抗癌药物与曲妥珠单抗结合。 FDA 批准。
○ Trastuzumab deruxtecan：将抗癌药物与曲妥珠单抗结合。 FDA 批准。
○ 拉帕替尼：通过抑制TKD直接抑制下游信号传导。 FDA 批准。
○ 阿法替尼：通过抑制TKD直接抑制下游信号传导。 FDA 批准。
○ Neratinib：通过抑制TKD直接抑制下游信号传导。 FDA 批准。
○ 萨匹替尼
○ CI-1033
⑹ 示例 3. HER3 (erbB-3)
①抑制剂：萨匹替尼
⑺ 实施例4. IGF-1R（胰岛素样生长因子受体）
① 结构
○ 胞外配体结合域：包含两个α亚基。
○ 跨膜结构域
○ 细胞质结构域：包含两个β亚基。
○ 共有 3 个二硫键：α-α、α-β、α-β
○ β 亚基具有酪氨酸激酶的功能。
② IGF-1R 可与配体 IGF-1 和 IGF-2 结合。
③当IGF-1R被激活时，以下3条信号通路被激活。
○ 统计3
○ PI3K → AKT（受 PTE 抑制）→ mTOR → S6K
○ GRB2 → Ras / Raf → MEK → MAPK
④ IGF-1R促进恶性肿瘤发生。
⑤抑制剂：AXL1717、linsitinib（目前处于3期试验）
⑻ 实施例5. IR（胰岛素受体）
① 结构
○ 胞外配体结合域：包含两个α亚基。
○ 跨膜结构域
○ 细胞质结构域：包含两个β亚基。
○ 共有 3 个二硫键：α-α、α-β、α-β
○ β 亚基具有酪氨酸激酶的功能。
②实验：在HepG2等癌细胞中，IGF-1R和IR均过表达，形成IGF-1R/IR异二聚体。
○ IGF-1R 同二聚体：可与配体 IGF-1 和 IGF-2 结合。
○ IR 同二聚体：可与配体 IGF-2 和胰岛素结合。
○ IGF-1R/IR 异二聚体：可与配体 IGF-1、IGF-2 和胰岛素结合，
○ IGF-1R/IR 异二聚体具有广泛的配体结合位点，使其对抗癌药物敏感。
○ 抗IGF1R抗体可以抑制依赖IGF-1R/IR异二聚体的癌细胞增殖。
⑼ 示例 6. 布鲁顿氏酪氨酸激酶：药物依鲁替尼针对此。
5。丝氨酸/苏氨酸激酶受体
⑴ 1型. TGF-β受体
① 第一第一。 TGF-β1配体与TGF-βRⅡ受体结合，形成TGF-βRⅠ复合物。
② 第二第二。 TGF-βRⅠ复合物激活Smad2和Smad3：该过程被Smad7抑制。
③ 第三第。激活的 Smad2 和 Smad3 通过结合 Smad4 作为转录因子。
④ 功能：参与伤口愈合、血管生成、免疫调节、癌症发生
6。细胞内受体
⑴ 概述
① 结合：亲脂性配体（例如类固醇激素）
② 位置：细胞质内。
③机制：直接进入细胞核→转录因子
⑵ 实施例1. PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）> ①结构：A/B结构域（N端）+C结构域（进化上保守的DNA结合结构域）+E结构域（激素结合C端）
② 1型 PPARα：肝脏、骨骼肌、肾脏、心脏和血管中含量丰富；脂肪和软骨含量低。
③ 2型 PPARβ/δ：全身表达，脑、胃、结肠表达相对较高。
④ 3型 PPARγ：在哺乳动物脂肪组织、血管平滑肌、心肌中表达。调节细胞分裂的重要转录因子。
⑶ 实施例2. 前列腺素受体(PtgR)
① 前列腺素：引起炎症（发烧）、粘液分泌、头痛、凝血、平滑肌收缩（女性子宫收缩）。
② 前列腺素几乎在所有细胞中产生，由于其分子结构不稳定，起到局部调节作用。
③巨噬细胞等免疫细胞促进前列腺素转移到邻近细胞的细胞质中，诱导炎症反应。
⑷ 示例3. 【雌激素受体】(https://jb243.github.io/pages/553)(ER，雌激素受体)
①【亲脂激素】(https://jb243.github.io/pages/89)
○ 途径：与血浆转运蛋白结合并移动至组织 → 细胞内受体 → 基因表达
○ 根据需要合成并分泌。
○ 类固醇激素、甲状腺素、一氧化氮（NO）、肾上腺皮质激素
② 遗传途径：雌激素与ERα或ERβ结合，作用于靶DNA内的ERE或AP-1，激活转录。
③非遗传途径：雌激素+ERα/ERβ或雌激素+GPR30激活涉及MAPK和cAMP的信号通路。
⑸ 示例4. 颗粒酶
① 通过细胞内摄取进入感染细胞的一种蛋白酶。
② 诱导靶细胞凋亡，裂解细胞核和细胞质。
⑹ 实施例5. cGAS-STING途径
① 第一第一。 dsDNA（双链 DNA）与 cGAS（环 GMP-AMP 合酶）酶结合。
② 第二第二。 dsDNA-cGAS 复合物与 cGMP 结合。
○ 结合被 ENPP1 抑制。
③ 第三第。 dsDNA-cGAS-cGMP 复合物激活 STING（干扰素基因刺激剂）。
○ STING：也称为 TMEM173、MPYS/MITA/ERIS。由 STING1 基因编码。
④ 第 4。激活的 STING 移动到高尔基体。
⑤ 第 5。 TBK1/IRF3、IKK-IκB 信号通路被激活。
⑥ 第六th。最终释放 IFN-β 和 IL-6 细胞因子。
⑦ 功能
○ 先天免疫反应：当细胞被细胞内病原体感染时，通过该途径产生 I 型干扰素。
○ 防止感染源从受感染细胞向邻近细胞扩散。
7.离子通道
⑴ 配体门控离子通道
①烟碱型乙酰胆碱受体（nAhR）：又称离子型乙酰胆碱受体。
○ 概述
○ 存在于自主神经节、神经肌肉接头、中枢神经系统等。
○ 不存在于窦房结、心肌纤维、
○ 作为兴奋性受体实现快速神经传递。
○ 与乙酰胆碱结合后，Na+和K+均可通过，其中Na+通透性较大，引起去极化。
○ 因其对尼古丁有反应而被命名为“烟碱类”。
○ 结构：五聚体
○ 肌肉类型：(α1)2β1δε 或 (α1)2β1δγ
○ 神经节型：(α3)2(β4)3
○ 异聚 CNS 型：(α4)2(β2)3
○ 其他 CNS 型：(α3)2(β4)3
○ 同质 CNS 型：(α7)5
○ 类型
○ N1 受体：位于神经肌肉接头处。»> ○ N2 受体：存在于大脑、树突、交感神经中。
○ 示例
○ 钠通道参与产生动作电位。
○ [骨骼肌]中的乙酰胆碱受体(https://jb243.github.io/pages/88#2-model-of-skeletal-muscle-contraction)。
○ 抑制剂
○ 沙林、DIFP 和塔崩：乙酰胆碱酯酶的共价抑制剂。
○ 箭毒：阻断烟碱受体，充当骨骼肌松弛剂。
② Na+ 通道
○ 植物源筒箭毒碱：作为底物依赖性钠通道抑制剂。
⑵ 电压门控离子通道（例如轴突）
① 河豚毒素：电压门控Na+通道的不可逆抑制剂。
② 四乙铵：阻断电压门控 K+ 通道。
③ 肉毒杆菌毒素：阻断神经肌肉接头处的电压门控Ca2+通道→抑制乙酰胆碱释放→导致肌肉麻痹。
⑶ 机械敏感离子通道
①【听觉感受器】(https://jb243.github.io/pages/1290)
②【平衡（前庭）受体】(https://jb243.github.io/pages/1291)
③【皮肤感觉感受器】(https://jb243.github.io/pages/1294)
8.粘附受体
⑴ 类型1. 整合素
① 第一第一。 Src、PYK2、FAK、SOS、GRB2、RACK1
② 第二第二。拉克+GTP
③ 第三第。 PAK
④ 第 4。拉夫1、MEK1
⑤ 第 5。 Erk1/2、MSK1/2
⑥ 第六th。 Fos、Ets、Elk、HIF1、STAT3、CREB、c-Jun
9。其他受体
⑴TNF受体
① 肿瘤坏死因子受体
○ TNFR1：与炎症、细胞凋亡相关。 55kDa
○ TNFR2：与抗炎反应相关。 75kDa
○ 此外，具有相似结构的介导炎症反应的受体形成TNFR超家族（例如Fas受体）。
② TNF（肿瘤坏死因子）
○ TNF-α：以膜结合形式（mTNF-α）和溶于水的可溶形式（sTNF-α）存在。
○ TNF-β
③ 细胞死亡信号通路
○ TNFR → TRADD → FADD → Caspase 8 → Caspase 3 → 细胞凋亡
○ TNFR → TRADD → TRAF2 → clAPS → 细胞凋亡
○ TNFR → TRADD → TRAF2 → MEKK1/4 → MEKK4/7 → JNK → 细胞凋亡
○ 第一第一。 Fas 或 TNF 与受体结合。
○ 第二第二。 CASP8（半胱天冬酶 8）与接头结合，形成 DISC。
○ 第三第。 DISC 激活 caspase 3。
○ 第 4。 CASP3（半胱天冬酶 3）导致细胞死亡。
④ 细胞存活与炎症反应信号通路
○ TNFR → TRAF2 → MEKK1/4 → MEKK4/7 → JNK → AP-1 → 炎症与生存
○ TNFR → TRAF2 → ASK1 → MEKK4/7 → JNK → AP-1 → 炎症与生存
○ TNFR → TRAF2 → RIP → MEKK3/6 → MAPK → 炎症与生存
○ TNFR → TRAF2 → NIK → IKK → NF-κB → 炎症与生存
○ TNFR → TRAF2 → RIP → IKK → NF-κB → 炎症与生存
⑵【Toll样受体】(https://jb243.github.io/pages/86)(TLR)
① TLR 的类型
○ TLR-1：识别多个三酰基脂肽。
○ TLR-2：识别脂磷壁酸。激活先天免疫。
○ TLR-3：识别病毒中存在的 dsRNA。
○ TLR-4：识别革兰氏阴性细菌中存在的 LPS（脂多糖）
○ TLR-5：识别鞭毛蛋白，原核鞭毛的结构亚基。
○ TLR-6：识别多个二酰基脂肽。
○ TLR-7：识别单链 RNA。
○ TLR-8：识别小型合成化合物和单链 RNA。» ○ TLR-9：识别未甲基化的 CpG DNA 序列和寡脱氧核苷酸 DNA。
② 途径 1. MyD88 依赖性途径
○ 概述：通过信号转导的机制途径。激活 NF-κB。增加 TNF-α 和 IL-1β。
○ TLR → MyD88 → TRAF6 → NF-κB → NF-κB 转位至细胞核。
○ TLR → MyD88 → TRAF6 → MAPK → AP-1
③ 途径2. TRIF依赖性途径
○ 概述：通过内体的机制途径。
○ TLR → TAM、TRIF → IRF3 → IRF3 转入细胞核 → I 型 IFN
○ TLR → TAM、TRIF → TRAF6 → NF-κB → NF-κB 转位至细胞核。
○ TLR → TAM、TRIF → TRAF6 → MAPK → AP-1
⑶Notch信号
①功能：决定细胞命运，参与细胞分裂、细胞分化、细胞死亡等。
② 哺乳动物有四种Notch受体：NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4。
⑷ Wnt信号传导：与Frizzled受体相关。
⑸ 形态发生素
① Hh((Hedgehog) 参与果蝇中 30 μm 范围内细胞的图案形成。
②Shh(Sonic Hedgehog)参与小鼠体内100μm以内细胞的图案化。
○ 该术语源自电子游戏《刺猬索尼克》。
③ Ihh(Indian Hedgehog)参与小鼠体内300μm以内细胞的图案形成。
④ 甲状旁腺激素P
⑤ GDF5
⑥ BMP
⑦ WNT
⑹ 酶偶联受体
① 情况1. 当受体本身具有催化结构域时。
② 情况2. 当辅酶发挥作用时。
③ 在这两种情况下，都会诱导 ECR 二聚化，从而触发信号转导。
⑺ 年龄-愤怒
⑻说唱1
⑼ NOD样受体
⑽ YAP/TAZ 信令
① TAZ 信号传导激活纤维化和坏死性凋亡。
⑾ 河马信号
⑿ FGFR通路
⒀ E-钙粘蛋白-整合素途径
⒁ 信号传递相关基因总结
① 核激素受体：NHR
② Jak-Stat：STAT
③ Wnt：TCF/左
④ 刺猬：Gli
⑤ TGF-β/BMP：Smad
⑥ 地图：ETS
⑦ 缺口：CSL
10。信号转导增强剂
⑴ AMPK：A769662
11。信号转导抑制剂
⑴ mTORC1抑制剂：雷帕霉素（西罗莫司）
⑵ MEK1/2抑制剂：Trametinib（Mekinist）、Cobimetinib、Refametinib
⑶ ERK1/2抑制剂：MK-8353、SCH772984
⑷ AKT1/2抑制剂：MK-2206
⑸ MAPK9抑制剂：AS602801
⑹ PI3K抑制剂：LY294002、Taselisib、Alpelisib、MK-2206、Idelalisib (CAL-101)、Dactolisib (BEZ-235)、依维莫司、Pictilisib (GDC-0941)、Apitolisib (GDC-0980)
⑺ IκB抑制剂：硼替佐米
⑻ sPLA2-IIa 抑制剂：cFLSYR、c(2NapA)LS(2NapA)R
⑼ AMPK抑制剂：Dorsomorphin
⑽ 磷酸化信号转导抑制剂：拉帕替尼
⑾ PARP1/2抑制剂：奥拉帕尼
⑿ PLK4抑制剂：CFI400945
⒀ p38抑制剂：VX-745
⒁ CHEK1/2 抑制剂：AZD-7762
① CHEK1 选择性抑制剂：SAR-020106、Rabusertib
② CHEK2选择性抑制剂：CCT-241533
⒂ BRAF抑制剂：Dabrafenib、Vemurafenib (Zelboraf)、PLX4720
⒃ JNK抑制剂：JNK-IN-8
⒄ WEE1、PLK1抑制剂：MK-1775
⒅ BCL2、BCL-XL、BCL-W 抑制剂：Navitoclax
⒆ TGF-βR 抑制剂：RepSox
⒇ 酪氨酸磷酸化酶抑制剂：伊马替尼（Glivec）、达沙替尼（Sprycel）、舒尼替尼（Sutent）、尼罗替尼（Tasigna）、索拉非尼（Nexavr）、坦西罗莫司（Torisel）
输入：2021.01.24 23:48
修改: 2022.06.13 14:05