第 17 章。羰基 α 反应
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1. 概述
2. 反应1. 羰基α脱氢反应
3. 反应2. 羰基α缩合反应
4. 反应3. 其他反应
1.概述
⑴ 术语
①α碳：与羰基碳相邻的碳
② α氢：附着在α碳上的氢
⑵ 羰基化合物中α氢的pKa
① 酮酯：11
② 二酯：13
③ 酰胺类：15
氮气一侧的氢气
④ 醛类：17
⑤ 酮：20
⑥ 酯类：25
○ 因此，与酯相比，酮和醛中的 α 氢的酸性更强
⑦ 式 1. 羰基化合物的 α 氢是 ** 相当酸性并表现出广泛的反应 **：相比之下，烯丙基氢的 pKa 约为 44
⑧ 式2. 当酸碱反应与其他有机反应竞争时，优先选择最快酸碱反应。
⑶ 羰基化合物反应的类型
① 类型1. 当Y-的碱度大于X-时
图 1. 羰基化合物反应类型 1
② 类型2. 当Y-的碱度小于X-时
图 2. 羰基化合物反应类型 2
③ 类型3. 烯酮与1,2-加成反应：当亲核试剂为强亲核试剂（例如格氏试剂）时发生
图 3. 羰基化合物反应类型 3
④ 类型 4. 烯酮和 1,4-加成反应（迈克尔加成）：当亲核试剂为弱亲核试剂（例如 MeSH）时发生
图 4. 羰基化合物反应类型 4
○ 当亲核试剂攻击α碳时：中间体不表现出共振
○ 当亲核试剂攻击β碳时：中间体有两个共振结构。由于中间体稳定，因此该途径是优选的。
○ 由于氧气在攻击 β 碳时更喜欢带负电荷，因此形成了图 4 中的产物
2.反应1. 羰基α氢脱除反应
⑴ 反应1-1. 烯醇-酮互变异构化
① 酸催化互变异构
图 5. 酸催化互变异构化
② 碱催化互变异构
图 6. 碱催化的互变异构化
③原理：一般优先选择酮式
④ 例外：某些情况下倾向于烯醇形式
图 7. 在某些情况下，烯醇形式更受青睐
⑤ 与酮和醛不同，酯、羧酸和酰胺不会发生互变异构
○ 原因：-OR 中的氧试图形成双键而不是-OH
图 8. 酯的共振贡献者
⑥ DNA碱基互变异构
○ DNA碱基的常见（标准）形式
○ 鸟嘌呤（G）和胸腺嘧啶（T）一般为酮形式，但可以通过互变异构转化为烯醇形式。
○ 腺嘌呤（A）和胞嘧啶（C）一般为氨基形式，但可以通过互变异构转化为亚氨基形式。
图 9. DNA 碱基的互变异构
○ 图(a)：显示DNA中T-A碱基对中的胸腺嘧啶在复制前转化为烯醇形式（可逆反应），然后在复制过程中与酮形式鸟嘌呤配对后，在复制过程中形成的错配碱基对。
○ 图(b)：DNA中C-G碱基对中的胞嘧啶在复制前转变为亚氨基形式（可逆反应），然后在复制过程中与氨基形式碱基配对，从而显示了复制过程中形成的错配碱基对。
○ 互变异构可引起过渡突变（碱基取代突变）。
○ DNA碱基发生互变异构后，至少需要两轮DNA复制才能使突变固定（建立）。
⑵ 反应1-2. 醛的烷基化
图10. 酸催化醛烷基化的机理
图 11. 碱催化的醛烷基化机制
⑶ 反应1-3. 酮的烷基化
图 12. 酸催化酮烷基化机制
图 13. 碱催化的酮烷基化机制
⑷ 反应1-4. 酯的烷基化
图 14. 酸催化酯烷基化的机理
图 15. 碱催化酯烷基化的机理
⑸ 反应1-5. 腈的烷基化
图 16. 酸催化腈烷基化的机理
图 17. 碱催化腈烷基化的机理
⑹ 烷基化反应的共同点
① 动力学控制
○ 受空间效应影响
○ 在低温下发生（例如-76 °C）
○ 由于反应缓慢，需要稍微过量的 E+（例如 1.05 eq）
图 18. 动力学控制产品
② 热力学控制
○ 受多取代烯烃中间体稳定性的影响
○ 在较高温度下发生。即使形成了动力学控制产物，反应也可能由于逆反应而恢复为热力学控制产物
○ 需要稍微减少 E+（例如，0.95 eq）
图 19. 热力学控制产品
⑺ 反应1-6. 甲基酮的卤仿反应
① 反应条件：1. X2、KOH（水/二恶烷）、2. HCl、H2O
○ 第二个反应条件，HCl、H2O，作为质子源将 O- 转化为 OH
○ Cl2(g) 或 I2(g) 可用作 X2
○ CHX3 简称卤仿
○ CHI3 是一种黄色固体，是一种著名的沉淀物，用于确定反应的阳性率
② 见解
○ 见解1. 如果OH-攻击酮碳，则没有机会与X2反应，导致逆反应
○ 见解 2. CH3- 不是一个好的离去基团，因此它与 X2 反应成为一个好的离去基团，遵循反应类型 1
③ 意义：可以由酮生产羧酸
图20. 甲基酮的卤仿反应机理
⑻ 反应1-7. 硫醇-马来酰亚胺点击反应
图 21. 硫醇-马来酰亚胺点击化学
① pH = 6.5-7.5：马来酰亚胺仅与硫醇反应
② pH > 7.5：马来酰亚胺与硫醇和胺均发生反应
⑼ 反应1-8. Hell-Volhard-Zelinsky反应
3。反应2. 羰基α缩合反应
⑴ 概述
① 酮的α氢比酯的α氢酸性更强
② E1cB（消除单极性共轭碱）：形成共轭碱后发生去除反应
③ 羟基通常是一种不良的离去基团，但共轭碱的共振稳定作用可以使反应成为可能。
⑵ 反应2-1. 酮中α碳的卤化：常以酮+乙酸+Br2条件为例
图 22. 酸催化酮的溴化
⑶ 反应2-2. 羟醛缩合反应
① 特点
○ 当羰基化合物对亲核加成反应更具反应性并且不能形成烯醇化阴离子时，羟醛缩合反应最有效。
○ (式) 同一羰基α位的氢被除去两次。
○ (公式) 共振稳定导致 =O 被 OH- 释放。
○ (式) 羰基α碳攻击另一个酮碳，除去双键氧；然而，不饱和度得以保留，因此羰基α碳和另一个酮碳之间必须形成双键。
○ 羟醛缩合是脱水缩合反应的一种。» ○ 根据Bredt规则，羟醛反应可能不会发生。
② 实施例1. 酸催化羟醛缩合反应：2×相同的醛
③ 实施例2. 碱催化的羟醛缩合反应：2 × 相同的醛
图23. 碱催化羟醛缩合反应的机理
④ 实施例3. 分子内羟醛缩合反应：常用辛烷-2,7-二酮为例
图 24. 分子内羟醛缩合反应
○ 在上述反应中，可以有两个共轭碱形成五元环或七元环。
○ 其中，五元环更稳定，因此形成共轭碱基，形成五元环。
⑤ 实施例4. 交叉羟醛缩合：两种不同的醛或醛+酮
图 25. 交叉羟醛缩合的总体反应
图 26. 交叉醇醛缩合机理
○ 用 HCl 中和碱，以防止发生额外反应。
○ 要点： 3,3-二甲基丁烷-2-一应缓慢添加。
○ 通过 OH- 去除羰基 α-氢时优选使用 3,3-二甲基丁-2-酮，该物质在反应过程中存在少量。
○ 脱氢的3,3-二甲基丁-2-酮与过量的其他醛反应。
○ 如果没有大量的3,3-二甲基丁-2-酮，就会发生简单的羟醛缩合反应。
图 27. 简单羟醛缩合反应
⑥ 实施例 5. Knoevenagel 缩合：利用活化的亚甲基
⑦ 实施例 6. Claisen-Schmidt 反应：醛 + 酮
⑧ 实施例7. 向山羟醛反应
○ 1-甲基环己酮 + (CH3)3SiCl, (CH3CH2)3N → 热力学硅醚为主。
○ 1-甲基环己酮 + (CH3)3SiCl, LDA, -78 ℃ → 以动力学硅醚为主。
⑷ 反应2-3. 酯缩合反应
① 概述
○ 由于共振稳定，-OR 可以成为离去基团。
② 实施例 1. 克莱森缩合：2 × 相同的酯
图 28. 克莱森缩合机理
○ NaOEt 用 HCl 中和以防止发生额外反应。
○ 要点： 碱基必须与酯的 OR 基团具有相同的形式（∵ 酯交换反应）
图 29. 酯交换反应
③ 实施例 2. 交叉克莱森缩合：2 × 不同的酯
图 30. 交叉克莱森缩合
图 31. 交叉克莱森缩合机理
○ NaOEt 用 HCl 中和以防止发生额外反应。
○ 第 1 点： 丁酸乙酯应缓慢添加。
○ NaOEt 的羰基 α-氢消除反应优选丁酸乙酯，丁酸乙酯在反应过程中存在少量。
○ 脱氢丁酸乙酯与相对过量的其他酯反应。
○ 无需大量丁酸乙酯，即可发生简单的克莱森缩合反应。
图 32. 简单克莱森缩合
○ 第2点： 碱基必须与酯的OR基团具有相同的形式（∵ 酯交换）
图 33. 酯酯交换反应
○ 第3点： 在交叉克莱森缩合的情况下，反应必须由苯甲酸酯和非苯甲酸酯之间的反应组成
○ 苯甲酸烷基酯不能相互反应
○ 由于芳香族侧链效应，交叉克莱森反应比非苯甲酸烷基酯之间的克莱森反应更快
○ 当反应由丙酸乙酯 + 乙酸乙酯组成时，会显着发生非交叉克莱森反应。
④ 实施例3. 迪克曼缩合反应
○ 分子内克莱森缩合。 1.NaOEt，2.H3O+
○ 由于环应变，与 4 元环和 7 元环相比，更喜欢 5 元环和 6 元环
⑤ 实施例 4. Darzens 缩合反应：EtONa, C5H5N
⑸ 反应2-4. Perkin缩合反应
① （分子式） 苯甲醛+酸酐→肉桂酸+羧酸
图 34. Perkin 缩合反应
⑹ 反应2-5. 安息香缩合反应：CN-催化
① 进行α,β-不饱和羰基化合物的1,2-加成反应
○ 这不是一种羰基α缩合反应。
图 35. 安息香缩合反应
⑺ 反应2-6. 斯泰尔反应
① 与安息香缩合类似，但以 1,4-加成反应进行
⑻ 反应 2-7. Robinson 环化反应
①定义：乙烯基酮与酮之间的成环反应
② （式） 乙烯基β碳通过双键断裂反应形成环，另一个非乙烯基β碳从另一个酮氧中除去氧并形成双键。
图 36. Robinson 环化反应
③机理：羰基α-脱氢反应→交叉羟醛缩合→羰基α-脱氢反应→1,4-加成反应
图 37. Robinson 环化反应的机理
4。其他反应
⑴ 反应3-1. CO2排放反应
① 实施例1. 乙酰乙酸CO2排放反应
图 38. 乙酰乙酸 CO2 排放反应
② 实施例2. 丙二酸或丙二酸酯CO2排放反应
○ 对于丙二酸酯，需要在酸催化或碱催化条件下进行反应才能将其转化为丙二酸。
○ 加热丙二酸会释放CO2。
图 39. 丙二酸酯 CO2 排放反应
⑵ 反应3-2. 迈克尔加成反应
① 烯醇化物共轭化合物的 1,4-加成反应。
② 包括烯醇-酮互变异构过程
③其他亲核1,4-加成反应也称为迈克尔反应。
⑶ 反应3-3. 鹳-烯胺反应
① (式) ** 2-甲基环己酮+吡咯烷+弱酸性条件
② 烯胺作为亲核试剂与卤代烷、酰卤、羰基化合物等发生反应。
③ 步骤1. 胺与酮的加成反应
○ 基于胺的反应性差异
○ 高亲核胺（pKa = 6-10，例如吡咯烷）：反应无需酸催化即可进行。脱水是速率决定因素。
○ 弱亲核胺（pK<sub>a</sub> = 3-5，例如Ph-NH-Me）：反应和脱水需要酸催化。
○ 酸催化剂：常用强酸性催化剂如p-TsOH。
○ 产量提高策略：正向反应会产生水（H2O），因此去除水可提高产量。
○ 策略 1. 添加化学稳定的干燥剂
○ 干燥剂：CaCl2、MgSO4、Na2SO4、CaSO4、K2CO3、MS、沸石等。
○ 策略 2. 使用迪安-斯塔克陷阱
○ 有效去除反应过程中形成的水或低沸点溶剂
○ 条件 1. 使用共沸混合物：混合溶剂和共溶剂以保持恒定的沸点
○ 条件2. 共沸混合物的沸点应高于低沸点溶剂的沸点
○ 迪安-斯达克分水器使用的溶剂示例：苯（bp. 80.1 ℃）、甲苯（bp. 110.6 ℃）、二甲苯（bp. 139.3 ℃）
○ 如果 H2O 未有效去除，则会形成酒精副产物。
④ 步骤 2. 鹳-烯胺烷基化
图 40. Stork-Enamine 反应
⑷ 反应3-4. 曼尼希反应
图 41. Robinson 的双曼尼希反应
⑸ 反应 3-5. Baylis-Hillman 反应
① 1,4-叔胺加成，然后进行类交叉羟醛反应
② 代表性叔胺是DABCO。
图 42. Baylis-Hillman 反应
输入：2019.06.11 10:41
修改: 2022.09.27 08:42